第九章 核苷酸代谢（Nucleotide Metabilism ）第一节 核苷酸的功能核酸合成的原料DNA合成的原料（dATP、dGTP、dCTP、dTTP） RNA合成的原料（ATP、GTP、CTP、UTP） 体内能量利用形式ATP是细胞主要能量形式生理调节物质AMP、ADP和ATP等是酶的变构效应剂 cAMP和cGMP是信号转导的第二信使。 辅酶的组分NAD+、NADP+、FAD和SHCoA都含有AMP辅因子合成的前体物GTP是四氢生物蝶呤合成的前体物提供磷酸基ATP形成代谢的活性中间物UDP-葡糖、GDP-甘露糖等参与糖复合物合成等 CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、CDP-二酰甘油等参与磷 脂合成 SAM是活性甲基供体 PAPS是活性硫酸供体第二节 核酸的降解与核苷酸代 谢一 、 核 酸 与 核 苷 酸 降 解核 苷 酶二、 核苷酸代谢核苷酸的两种合成途径从头合成途径：指机体利用小分子化合物及一 碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸 的过程。 补救合成途径：指机体利用碱基或核苷合成核 苷酸的过程。（一）嘌呤核苷酸的合成与分解核苷酸 (ribonucleotide)脱氧核苷酸 (deoxyribonucleotide) 腺苷一磷酸 (AMP) 腺苷二磷酸 (ADP) 腺苷三磷酸(ATP)脱氧腺苷一磷酸(dAMP) 脱氧腺苷二磷酸 (dADP) 脱氧腺苷三磷酸 (dATP) 鸟苷一磷酸 (GMP) 鸟苷二磷酸 (GDP) 鸟苷三磷酸 (GTP)脱氧鸟苷一磷酸 (dGMP) 脱氧鸟苷二磷酸 (dGDP) 脱氧鸟苷三磷酸 (dGTP)1.嘌呤核苷酸从头合成途径合成要点： 合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、天冬氨酸、一碳单 位和5-磷酸核糖 合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺 合成的细胞内部位：细胞液 关键反应的酶： 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶 首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），是在5-磷酸核糖-1- 焦磷酸的基础上逐步合成的（1）嘌呤环的元素来源（2）IMP合成的过程（3）AMP和GMP的合 成嘌呤核苷酸 从头合成过程简 述关 键 反 应5-磷酸核 糖5-磷酸核糖-1-焦磷 酸 （PRPP）PRPP合成 酶5-磷酸核 糖酰胺转移酶次黄嘌呤核苷 酸AM PGM P（4）嘌呤核苷酸从头合成途径的调节嘌呤核苷酸从头合成小结 合成所需要的物质5-磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、 CO2、 一碳单位 1.合成的组织器官1.肝（主要）、小肠、胸腺 1.发生的细胞内部位1.细胞液 磷酸核糖供体5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP） 关键反应PRPP合成酶及酰胺转移酶 首先合成的嘌呤核苷酸在PRPP分子上逐步合成IMP AMP和GMP合成的前体 是IMP2.补救合成途径生理意义：节省能量和原料，对脑、骨髓等器官尤其重要自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 遗传方式：X连锁隐性遗传 。 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌 呤磷酸核糖基转移酶（ HGPRT） 基因定位：Xq26-q27。 临床表现：高尿酸血症和 高尿酸尿症，痛风性 关节炎，智力迟钝，大脑 瘫痪，舞蹈样动作， 自残行为腺嘌呤脱氨酶3.嘌呤核苷酸的 分解人及灵长类体内嘌呤核苷酸分解代谢的终产物是尿酸痛 风（GOUT）正常人血尿酸含量： 0.12mmol/L o.36mmol/L. 男均0.27mmol/L, 女均0.21mmol/L 痛风患者：0.48mmol/L 痛风原因：高嘌呤饮食、体 内核酸分解增强、肾脏疾 病 表现：尿酸盐沉积造成损害 别嘌呤醇治疗痛风：机制是 别嘌呤醇在结构上与次黄 嘌呤相似，抑制黄嘌呤氧 化酶腺苷脱氨酶（ADA）基因位于20q13-qter，编码一条含363 个氨基酸残基的多肽链。 腺苷脱氨酶（ADA）缺乏引起重症免疫缺陷症，即ADA缺乏 症。ADA缺乏症患者体内腺苷酸分解代谢严重障碍，T、 B淋巴细胞受损，引起反复感染等症状。1990年和1991年对4岁和9岁的两个ADA缺乏的女孩进行基因 治疗，病人体内的ADA水平有原来的1%提高到25%。（二）嘧啶核苷酸的合成与分解核苷酸 (ribonucleotide)脱氧核苷酸 (deoxyribonucleotide) 胞苷一磷酸（CMP） 胞苷二磷酸 （CMP） 胞苷三磷酸 （CMP）脱氧胞苷一磷酸（dCMP） 脱氧胞苷二磷酸 （dCMP） 脱氧胞苷三磷酸 （dCMP） 尿苷一磷酸（UMP） 尿苷二磷酸 （UDP） 尿苷三磷酸 （UTP）脱氧胸苷一磷酸 （dTMP） 脱氧胸苷二磷酸 （dTDP） 脱氧胸苷三磷酸 （dTTP）1.嘧啶核苷酸从头合成合成要点 合成原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5-磷酸核糖 合成的组织器官：主要是肝 合成的细胞内部位：细胞液和线粒体 主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶、天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 首先合成尿苷一磷酸（UMP） 首先逐步合成嘧啶环，再利用5-磷酸核糖-1-焦磷酸合 成UMP（1）嘧啶环的元素来源线粒体CTP合成酶（2）UMP的合成和（3）CTP的合成（4）嘧啶核苷酸从头合成途径的调节2.嘧啶核苷酸补救合成途径3.嘧啶核苷酸的分解（三）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上 经核糖核苷酸还原酶催化还原生成脱氧胸苷酸（dTMP）的生成（四）核苷酸二磷酸、三磷酸的生成第三节 核苷酸代谢障碍与抗代谢物一、核苷酸代谢障碍与疾病 临床疾病缺陷的酶原 因临床特点遗传类型 1嘌呤核苷酸代谢障碍痛风PRPP合成酶 HGPRT调节失常嘌呤产生和排谢过多x-染色体连锁隐性 遗传Lesch-Nyhan综合征HGPRT遗传缺陷嘌呤产生排泄多,脑性瘫痪 、自毁容貌症 x-染色体连锁隐性 遗传 免疫缺陷症, 腺苷脱氨酶嘌呤核苷磷酸化酶遗传缺陷T、B细胞免疫缺陷，脱氧腺 苷尿症、骨骼发育异常 T细胞缺陷，肌苷尿、低尿 酸血症常染色体隐性遗传肾结石APRT遗传缺陷2，8-二羟基腺嘌呤肾结石常染色体隐性遗传 黄嘌呤尿黄嘌呤氧化酶遗传缺陷黄嘌呤肾结石，低尿酸血症常染色体隐性遗传 2嘧啶核苷酸代谢障碍先天性乳清 酸尿症乳清酸磷酸核糖转移 酶 乳清酸核苷酸遗传缺陷遗传缺陷乳清酸排泄多、红细胞性贫 血 乳清酸排泄较多常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传二、核苷酸抗代谢物1.抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或 核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰 核苷酸合成 代谢的某些步骤，这些物质统称为 核苷酸抗代谢物。这些物质通常具有抗肿瘤的作用。 2.抗代谢物的种类 （1）嘌呤类似物（2）嘧啶类似物（3）氨基酸类似物（4）叶酸类似物（5）核苷类似物（6）核糖核苷酸还原酶的代谢类似物PRPP5-磷酸 核糖胺甘氨酰胺 核苷酸甲酰甘氨 酰胺核苷酸甲酰甘氨咪 核苷酸5-氨基咪唑-4- 甲酰胺核苷酸5-甲酰氨基咪唑 -4-甲酰胺核苷酸IMPAMPGMP腺嘌呤鸟嘌呤6-巯基嘌呤 （6MP）甲氨蝶呤 （MTX）氮杂丝氨酸、6MPMTX6MP6MP次黄嘌呤氮杂丝氨酸部分核苷酸代谢类似物的临床应用 药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径 6-巯基嘌呤嘌呤核苷酸白血病 自身免疫性病 妊娠滋养细胞肿 瘤IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸 合成酶嘌呤核苷酸合成别嘌呤醇黄嘌呤、鸟嘌呤 、次黄嘌呤痛风黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸分解利巴韦林 （病毒唑）5-氮基咪唑-4-羧 酸核苷酸呼吸道合胞病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等5-磷酸核糖-5-氨 基咪唑-4-N-琥珀 基甲酰胺合成酶嘌呤核苷酸合成5-氟尿嘧啶尿嘧啶胃癌 大肠癌 食管癌 肝癌 乳腺癌 皮肤癌胸苷酸合酶嘧啶核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用 药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径重氮脱氧胸 苷胸嘧啶核苷艾滋病不详嘧啶核苷酸合成氮杂丝氨酸 、6重氮-5-氧 正亮氨酸谷胺酰胺多种肿瘤 谷氨酰胺PRPP 氨基转移酶 甲酰甘氨酰胺核 苷酸合成酶 GMP合成酶 二磷酸核苷激酶 胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸合成和 嘧啶核苷酸合成氨蝶呤和甲 氨蝶呤叶酸急性白血病 头颈部肿瘤 妊娠滋养细 胞瘤 成骨肉瘤 淋巴癌 肝癌 乳腺癌 卵巢癌二氢叶酸还原酶 核苷酸甘氨酰胺 （GAR）转甲酰酶 5-甲酰氨基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸（ AICAR0转甲酰酶嘌呤核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用 药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径羟基脲和羟 基胍脱氧核苷慢性粒细胞 白血病 恶性淋巴瘤 其它骨髓增 生性疾病核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成阿糖胞苷胞苷急性淋巴细 胞性白血病 病毒感染性 疾病 如单纯疱疹病 毒、牛痘病毒 、带状疱疹病 毒DNA聚合酶DNA合成磷乙天冬氨 酸天冬氨酸乳腺癌 胰腺癌 软组织肉瘤天冬氨酸氨基甲酰 转移酶（ACT）嘧啶核苷酸合成