肝硬化静脉曲张及其出血 的预防和处理瑞安市人民医院 施正超静脉曲张的自然史u胃食管静脉曲张出血是肝硬化最常见的致死性并发症u肝硬化患者近50出现胃食管静脉曲张，其出现与肝 病的严重度相关 uChild A级患者只有40 uChild C级患者则为85u原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在没 有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血u无静脉曲张的患者每年以8的速度出现静脉 曲张u静脉曲张小的患者每年以8的速度发展成大 的静脉曲张 自 然 史u静脉曲张出血每年发生率5-15u出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小，有大 的静脉曲张的患者首次出血（每年15）风险最高u其它预测因子是肝硬化失代偿（Child B/C）和内 镜下红色条纹征u40的食管静脉曲张出血可自行停止 u过去的十年间治疗方面虽取得进展，但6周内 死亡率仍至少达20 自 然 史决定静脉曲张破裂的主要因子 曲张静脉壁的张力血管直径 在相同压力下，直 径大的血管会破裂 而直径小者不会 静脉内的压力 当HVPG降至12mmHg 时不会发生静脉曲张破裂 HVPG从基线水平减少20 再出血的风险明显降低 出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低 肝静脉压力梯度（HVPG）胃静脉曲张u胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，见于5-33的门 脉高压患者u胃静脉曲张出血的危险因子u胃底静脉曲张的大小（大中小，大、中、小分 别定义为10mm、5-10mm、5mm ）uChild分级（CBAu内镜下静脉曲张红色征胃食管静脉曲张（GOV）GOV1GOV2沿胃小弯伸展食管静脉曲 张的延伸更长且更扭曲孤立的胃静脉曲张（IGV）IGV1位于胃底IVG2位于胃体、胃窦 或者幽门周围需要排除脾静脉血 栓形成的存在胃食管静脉曲张位于胃底较扭曲且复杂静脉曲张和静脉曲张出血的诊断u静脉曲张诊断的金标准:胃镜（EGD） u分为两个级别:小和大 截断直径定量大小：5mm u分为3种大小:小、中、大 食管腔1/3的扭曲静脉 u肝硬化患者食管静脉曲张可能的非侵袭性标志: 血小板计数、脾脏大小、门静脉直径不过，这些非侵袭性标志预测的精确性仍不太满意 u一旦肝硬化诊断得以确立，就应该进行EGDu内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者应2- 3年复查一次EGDu有小的静脉曲张的患者应1-2年复查EGDu出现失代偿的肝硬化，应该每年复查EGD 内镜复查的频率 静脉曲张处理 A.没有静脉曲张的肝硬化患者u不推荐用非选择性阻断剂预防静脉曲张的出现 u考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定u初次EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患 者应在3年内复查 u如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行EGD并 且每年复查B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者 u对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者 u如果有出血风险升高的标准（Child B/C级或曲张静 脉存在红色征)，应该用非选择性阻断剂来预防首次 静脉曲张出血 u如果无出血风险升高的标准，非选择性阻断剂也 可使用，不过长期的益处还未明确 u对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者 u如果没有使用阻滞剂，应在2年内复查EGD 如果 存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行EGD并每年复 查对静脉曲张较小且接受阻滞剂治疗的患者，不需 要EGD随访 C.有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者u11个试验对1189例患者评估了非选择性阻断剂与未 积极治疗或安慰剂治疗在预防首次静脉曲张出血的作用u显示阻断剂明显降低首次静脉曲张出血的风险 （对照组30，阻断剂治疗组14） u研究用显示阻断剂每治疗10个患者可避免1次出 血 u与对照组相比，阻断剂组的死亡率也较低 u就非选择性阻断剂、硬化疗法和分流术进行的 成本效益研究显示阻断剂是唯一符合成本效益的 预防性治疗 选择性阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差， 用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择非选择性阻断剂作用机理降低心输出量（ 1效应）通过产生内脏血管收缩 （2效应）非选择性阻断剂减少门脉血流量降低门脉压力 u阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降 低25u因此非选择性阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的 剂量要调整到最大可耐受剂量u普萘洛尔剂量通常开始时为20mg，2/日u纳多洛尔则通常为40mg，1/日u因为有一个随机化试验显示当阻断剂治疗停止 时出血的风险会复发，因此预防性治疗应是无限期 的非选择性阻断剂用量u大约15的患者对使用阻断剂有相对禁忌症， 如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作） 和外周血管病u肝硬化中与阻断剂相关的最常见的副作用是头 晕、疲劳和气短u虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂 量后消失，但仍有15的患者停药非选择性阻断剂的副作用 内镜下静脉曲张套扎（EVL）与阻断剂比较 n2个最大的随机化试验及更近的一个试验显示在预防首次静脉曲张 出血方面，EVL与纳多洛尔或普萘洛尔价值相当 专家共识小组认为非选择性阻断剂和EVL在预防首次静脉曲张出血 方面均有效，因此，具体采用何种方法要根据患者的特点、参数选择 、当地的资源及专业技术来决定 对中等/大的静脉曲张的患者 如果没有出血且没有出血的高风险（Child A级病人且无红色 征），首选使用非选择性阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔） 当存在阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考 虑行EVLu如果患者行EVL治疗，每12周重复进行一次，直至曲 张静脉闭塞u第一次EGD复查应在闭塞后13个月，以后每612个 月检查是否曲张静脉复发一级预防不推荐的治疗方法u非选择性阻断剂与单硝酸异山梨酯（ISMN）联 合具有协同降低门脉压力作用，理论上在预防首次 静脉曲张出血时比单独阻断剂更有效u不过，最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试 验没能证实这些有益的结果，且在联合治疗组观 察到更多的副作用 目前不推荐阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性治疗 非选择性阻断剂与EVL联合预防首次静脉曲张出血 由于初步结果没有差异，目前不推荐联合应用 单独EVL组EVL+普萘洛尔组静脉曲张复发更常见副作用更多无论患者有无肝硬化高危静脉曲张两组间在出血或死亡率方面没有区别 u在最近进行的一个多中心试验中，有静脉曲张和对阻断剂 有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN或安慰剂 u令人惊奇的是，ISMN组治疗1年和2年的首次静脉曲张 出血的概率较大(p 0.056) u生存率没有区别 u接受ISMN的患者副作用更常见n另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支 持这些结果 单用ISMN组肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类 ISMN是一种作用较强的静脉扩张剂，可能通过加剧肝硬化患者的 舒血管状态导致这些患者死亡率增加 外科分流术或TIPS u虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效u但从肝脏分流血液导致的脑病更常见、死亡 率更高 不应该用于静脉曲张出血的一级预防 内镜硬化疗法 结果存在着争议硬化治疗组的死亡率明显比假想治疗组高 建议：硬化治疗不应该用于静脉曲张出血的一级预防 早期研究的结果是很有前途晚一些的研究显示没有益处一个前瞻性随机化协作试验显示急性静脉曲张出血的肝硬化患者治疗 1.一般措施 收入ICU复苏 评估患者的气道开放周围静脉通路 维持血液动力稳定、 血红蛋白接近8g/dL 避免过于积极 的用盐水复苏 u有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患 者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板 u上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（ SBP和其它感染）的风险高 u所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程（最多7 天）抗生素预防性应用u推荐使用口服诺氟沙星（400mg BID）或静脉使 用环丙沙星（不能口服服药者）进展期肝硬化患者 首选静脉使用头孢三嗪尤其在喹诺酮类耐药菌高发 的中心控制急性出血预防早期复发的特殊措施 最近对15个试验进行的荟萃分析将急诊硬化治 疗与药物性治疗（垂体后叶素硝酸甘油，特利 加压素，生长抑素或奥曲肽）进行了比较，显示 药物治疗有相似的效果而副作用较少，因此表明 药物治疗应作为静脉曲张出血的一线治疗阻断剂不应该用于急性出血，因为会降低血 压并会减少与出血有关的生理性心率增加 u垂体后叶素是最强的内脏血管收缩剂，会减少所有内脏器官的血 流，因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力u垂体后叶素的临床使用因其多种副作用而受到限制，这与其强大 的血管收缩特性有关，包括心脏和外周器官的缺血、心律失常、高 血压和肠道缺血u虽然其疗效和安全性可因合用硝酸盐类而得以明显提高，但联合 治疗的副作用仍然较特利加压素、生长抑素或其类似物相关的副作 用高，因此只能在最高有效剂量下持续应用最多24小时，以使其副 作用尽可能少出现u垂体后叶素持续静脉输注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min 。应该同时静脉应用硝酸甘油，开始剂量为40ug/min，最大可增加 到400ug/min，调整到维持收缩压90mmHg 垂体后叶素u特利加压素是合成的垂体后叶素类似物，其生物活性时 间更长，副作用明显更少，可有效控制急性静脉曲张出血 ，并且可以降低死亡率 u但在美国还不能使用 u特利加压素首剂2 mg静脉用药，每4个小时推注2 mg， 当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4个小时1mg 特利加压素u生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽等在药理剂量 下也可以引起内脏血管收缩。虽然有认为这种效应是由 于抑制了扩血管肽（主要是胰高血糖素）的释放，但最 近的研究显示奥曲肽有局部缩血管效应u生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽的优势是其安 全性，可以连续使用5天甚至更长 u这些药物中，在美国只有奥曲肽可以使用，大部分是 首次静脉推注50ug，继以50ug/h持续输注。生长抑素 的使用是250ug静脉推注继以250ug/h输注。伐普肽为 50ug静脉推注继以50ug/h输注。 生长抑素及其类似物u不过对奥曲肽试验进行的荟萃分析结果有争议u更近期对生长抑素类似物试验进行的荟萃分析大体上 显示其有效作用微不足道 u单独使用奥曲肽可能没用的原因是，与特利加压 素相比，奥曲肽的用药方式会产生快速耐受，且作 用时间极短u不过，奥曲肽做为内镜治疗的辅助治疗似乎是有用的 争 议u对涉及404例患者的10个随机对照试验进行的荟萃 分析显示，与硬化治疗相比，EVL对出血的初期控制 有明显的好处u另外，荟萃分析中的一个研究显示虽然HVPG在EVL 和硬化疗法后很快明显升高 u在硬化疗法组研究期间（5天）持续升高 uEVL后48小时HVPG已降到基线水平u因此，对于急性食管静脉曲张出血，根据共识EVL 是内镜下治疗的首选形式，但硬化疗法推荐用于在技 术上EVL不可行的患者 最佳的内镜治疗方法急性静脉曲张出血最合理的治疗方法 u内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出 血最合理的治疗方法u对8个试验进行的荟萃分析显示，与单独内镜下治 疗（硬化疗法或EVL）相比 u内镜治疗加用药物治疗（奥曲肽、生长抑素、 伐普肽）会提高对出血的初期控制和5天止血效 果 u但在死亡率或严重不良事件方面没有差异 救援治疗（补救治疗）u虽然有急诊内镜和/或药物治疗，仍有约10-20患 者静脉曲张出血无法控制或早期复发uHVPG升高20mmHg（于出血24小时内测量）显示 对治疗失败有预测意义u对于内镜或药物治疗无效的患者，分流治疗无论是 分流手术（Child A级患者）还是TIPS ，作为补救治疗均 证明临床上有效u分流手术和TIPS的进行取决于当地专家的经验 u气囊填塞在临时性控制出血方面非常有效，可迅速控制 超过80患者的出血u但是，其使用有潜在的致死性并发症如误吸、移位和食 管的坏死/穿孔，死亡率高达20u气