慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论 基础及临床指南主要内容解读广州市胸科医院呼吸内科 马志明2015 ESCMID/ERS临床指南背景l自1842年在英国爱丁堡慢性肺曲霉病（CPA）首次被确认为致命性疾 病以来，CPA的诊治逐渐取得进展 。l早期伊曲康唑的开放性试验没有标准的疗效标准，显示部分临床获益 而没有影像学改变。 l2003年提出了病人诊断和分类标准，后来提出了疾病的改进标准和分 类。 l已估计全球CPA合并肺结核（患病174万），合并变应性支气管肺曲 霉病（ABPA）（CPA患病411000）、结节病（CPA患病72000），表 明这些CPA全球负担已成为国际性问题。l鉴于以上背景，欧洲临床微生物学和感染疾病会(ESCMID)与欧洲医学 真菌学联盟及欧洲呼吸学会(ERS)合作，制定本指南。CPA定义l单纯肺曲菌球非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具 有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察3个月没有放射影像学的 进展。单纯肺曲菌球，在左上叶结核 后疤痕性肺不张内形成，伴有 囊状支气管扩张。患者由于反 复咯血经电视辅助胸腔镜行外 科切除手术并需要进行抗凝治 疗。CPA定义l慢性空洞性肺曲霉病（CCPA） 单发或多发的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞内可能包含一个或多个曲 菌球或不规则的腔内物质，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，有明 显的肺部和全身症状，至少3个多月的观察显示放射影像学进展（新 发空洞，空洞外周浸润增加及纤维增生增加）。2007 a）与2012b)胸片显示 慢性空洞性肺曲霉病明显进展 。2007年以前的胸片（例如 1990s）示“上叶纤维化”，但 诊断不明确。在两张胸片中可 看到左肺大空洞伴胸膜增厚， 2012年胸片示在大空洞下方又 发现了小空洞及左上叶收缩。 右侧显示大空洞分隔形成伴一 些胸膜增厚。两侧空洞均没有 发现真菌球。2007年 2012年CPA定义慢性空洞性肺曲霉病患者，有 吸烟史，既往有堪萨斯分支杆 菌感染，营养不良和肝硬化。 病人有几次大咯血发作，已经 动脉栓塞以及长期伏立康唑治 疗。典型双侧真菌球（(*）， 左侧真菌球几乎填满空洞。右 侧空洞壁不规则（a），显示 曲霉菌在空洞内表面生长。真 菌球与增厚的胸膜（白色粗箭 ）及肺泡实变比较（箭头）， 密度降低。注意增粗的体动脉 （白色细箭）。CPA定义右上叶慢性空洞性肺曲霉病 可以看到多发空洞，真菌球位于最大空洞内 。空洞壁不能与增厚的胸膜或邻近肺泡实变区分开。胸膜外脂肪密度显著 降低（白箭头）。*: 扩张的食管不能与旁边空洞相混肴。CPA定义既往行左上肺切除术病人，示空洞壁不规则，曲菌球表现为粗糙及不规 则的网状影。注意空洞壁上方的胸膜增厚，图a）和CT b）左上肺肺窗 轴位。 CPA定义慢性空洞性肺曲霉病中的曲菌球。真菌球表现为左上叶密实卵圆形团块 影，周围有空气新月体即空气半月征环绕（a），位于厚壁及稍不规则 的空洞内。应用对比造影剂后，注意曲菌球的非依托位置未强化 b）。CPA定义l慢性纤维化性肺曲霉病 （CFPA ）合并CCPA并至少有两个肺叶的严重纤维化性破坏，导致主要肺功能丧失。单 发空洞并一个肺叶的严重纤维化性破坏，被简称为CCPA影响的肺叶。纤维化 通常主要表现为肺实变，但可能看到周围纤维化的大空洞。 慢性纤维化型肺曲霉病合并 慢性空洞性肺曲霉病，患有 肺结核、轻度慢性阻塞性肺 疾病。1998年2月至1999年5 月，整个左肺呈浑浊性阴影 ，1998年2月显示左上肺空 洞伴液平。左肺经皮肺活检 显示慢性炎症，没发现肉芽 肿或真菌菌丝。CPA定义慢性纤维化 性曲霉病并 肺不张及整 个左肺纤维 化，继发于 未治疗的慢 性空洞性肺 曲霉病。空 洞内包含曲 霉菌丝。 CPA定义l曲霉结节 单个或多个结节（3 cm），可能有或没有空洞 ，是CPA不常见类型。这些 结节影可能与结核、肺癌、肺球孢子菌及其它疾病相似，只能用组织学才能 明确诊断。尽管常出现坏死，但不表现为组织侵袭。肺窗连续轴位显示曲霉结节，其大小及边缘均不一致。1例病人既往有 中叶支气管扩张和疤痕性肺不张，示真菌球填塞在空洞内，空洞壁厚薄 不一。 CPA定义右上肺肺窗轴位。右上肺结节，边缘不规则，有毛刺 ，手术切除后已证实为曲霉结节。CPA定义慢性肺曲霉病表现双上肺团块影，部分坏死及左肺空洞。a）胸部CT。b）增 强后纵膈窗轴位。CPA定义l亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA) 定义轻度免疫缺陷的侵袭性肺曲霉病患者，发生在1-3个月，具有可变的影像学特 征，包括空洞、结节、有“脓肿形成的进展性实变”。活检发现受侵袭肺组织 中的菌丝，微生物学检查表现侵袭性肺曲霉病的特征，血液（或呼吸液）曲 霉菌半乳甘露聚糖抗原试验强阳性。l解析：曾被称为慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉病。SAIA 出现在轻度免疫受损 的病人或非常虚弱的病人，与CCPA有相似的临床和影像学特征，但其疾病进 展较快。SAIA通常发生在糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、 长期使用糖皮质 激素或其它免疫抑制剂、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织性疾病、放疗、肺结 核分支杆菌感染或HIV感染的病人。在病人血液中很可能检测到曲霉菌抗原， 活检标本显示菌丝侵袭肺实质。CPA定义亚急性侵袭性曲霉病，肝细胞癌病人使用索拉菲尼治疗。a) 胸片显示右上 肺不规则大空洞影，在使用索拉菲尼治疗期间，患者具有多重症状6周以上 。b) CT扫描显示在几乎正常的肺组织背景下，可看到两个空洞，壁稍厚， 洞壁外边缘不规则以及空洞内一些物质。CPA定义不同分型CPA之间的相互重叠CPA诊断l胸部影像学（最好是CT）符合CPA的表现。l曲霉菌感染的直接依据或一种对曲霉菌属的免疫应答检测结果并排除 其它诊断。l此外，一般至少发病3个月，发病时间可以推断，依据于症状或影像 学异常进展。l患者没有因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损。一 些病人有不同程度的免疫抑制，建议每天10mg泼尼松龙（或同等量 的其它药物）作为临床治疗的临界值。如果没有应用抗真菌药物控制 ，间歇性高水平的免疫抑制可能加速CPA的进展。CPA诊断 单纯曲菌球l影像学发现 ， 3个月内无影像学进展 。 l曲霉菌IgG或沉淀试验阳性 l如果抗体检测阴性，则需要查找曲霉菌感染的其它依据 。可以确诊可以确诊90%90% 以上的病人以上的病人CPA诊断 CCPAl影像学发现并排除其它诊断，至少观察3个月发现有影像 学进展。l曲霉菌Ig G或沉淀试验阳性、曲霉菌抗原或呼吸道液体 DNA强阳性 。l经皮或空洞切除活检标本镜下发现曲霉菌丝或曲霉菌属生 长 。l呼吸道样本发现与曲霉相一致的菌丝和/或曲霉菌属生长 和/或曲霉菌属PCR检测阳性。 CPA诊断 SAIA l免疫受损病人（或者极度虚弱病人）。l 影像学发现，1-3月内病变有进展。l血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗 原试验、曲霉抗体阳性 。l组织学发现菌丝侵犯肺实质。 CPA鉴别诊断l慢性空洞性组织胞浆菌病、副球孢子菌病和 球孢子菌病影像学和临床表现与CPA相似。1.根据地理位置和旅游史。2.抗体/ 抗原检测 。3.呼吸道分泌物真菌培养 。CPA鉴别诊断l分支杆菌感染（肺结核、NTM）1.病史：肺结核或NTM感染可能在前，其后或偶 尔同时 并发CPA 。2.肺标本涂片、分支杆菌核酸扩增和培养。3.诊断分支杆菌感染不能排除CPA 。l其它：坏死性肺癌、肺梗死、血管炎和类风湿小结 等。lCPA常并发其它细菌感染如：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌等。所有这些 感染几乎都需要治疗，但不能否认CPA的诊断。组织学、显微镜检查、培养和PCR在 呼吸道样本CPA诊断中的作用l经支气管镜检查标本发现真菌多见于感染 而不常见于定植 。l从呼吸道痰标本分离丝状真菌的常规处理 程序对于曲霉菌气道感染诊断率较低 。l从唾液分离痰栓并150mg等分直接接种到 马玲薯葡萄糖琼脂培养基上可使曲霉菌产 生量增多 。l抗真菌治疗期间真菌培养阳性与唑类抗真 菌药耐药有关。 组织学、显微镜检查、培养和PCR在 呼吸道样本CPA诊断中的作用l分子检测方法（如PCR）的敏感性高于培养 方法。 l在抗真菌感染治疗期间检测到PCR强信号则 与抗真菌耐药显著相关。 l病变活检或切除标本能区分亚急性侵袭性 曲霉病和CCPA。半乳甘露聚糖抗原对CPA诊断的作用lBAL半乳甘露聚糖曲霉菌属抗原（GM）检 测的敏感性和特异性分别为77.2%和77% 。l血清中则分别为66.7%节63.5% 。lBAL而非血清GM应该在CPA诊断中得到应用 。 CPA抗体诊断l抗曲霉菌抗体的出现能区别曲霉感染和定 植病人，其诊断感染的阳性预测值为100% 。l 所有CPA及SAIA疑似病人都应当做烟曲霉 IgG抗体或沉淀素检测。 l抗体滴度与疾病的严重程度关系不大。 l抗体滴度急剧升高通常是治疗失败或复发 的迹象，但在开始改变治疗前要重复测定 。CPA治疗及疗效评估推荐l 决定使用口服三唑类药物治疗取决于患者 疾病类型或临床表型以及适合于手术治疗 的病人。 l门诊口服三唑类治疗可能对进展性和/或有 症状的CPA患者从治疗中获益。 l 口服伊曲康唑可能对预防或治疗致死性咯 血有效(SoR A和 QoE II)。 CPA治疗及疗效评估推荐l口服三唑类现在被认为是CCPA的标准治疗 。研究发现，口服伊曲康唑在症状改善及 影像学改善及稳定方面优于保守治疗。l在几种研究中发现口服伏立康唑作为CCPA 的原发治疗(SoR A 和 QoE II) 也有效且耐 受性好。 l一项回顾性队列研究显示口服泊沙康唑可 能是一个潜在的替代治疗方法(SoR B和QoE II)。CPA治疗及疗效评估推荐l伊曲康唑长期治疗在稳定CFPA病人一般状 况方面可能受益，但对呼吸困难改善则有 限。lSAIA治疗等同于急性肺曲霉病。一些队列 研究发现SAIA病人长期口服伊曲康唑有一 定疗效。l一项前瞻性多中心研究证实，SAIA病人口 服伏立康唑疗效显著高于CCPA病人。CPA治疗及疗效评估推荐 CPA抗真菌治疗的疗程l初始推荐最低4-6个月的口服三唑类治疗 (SoR A 和 QoE I)。在次期间如果出现病情 恶化，被视为治疗失败，要使用另一种治 疗方案。l有轻微疗效的病人应当使初始疗程延长到9 个月 。对于有效者，持续长期治疗是必须 的，其预后较好(SoR B和 QoE II)。 l病情稳定的病人可能不会从长期治疗中获 益 。CPA治疗及疗效评估推荐 CPA静脉用药治疗方案l主要用于病情进展、治疗失败、不能忍受 三唑类药物或对三唑类药物耐药的CPA病人 。l两性霉素B或棘白霉素类是三唑类的替代药 物及专用静脉药物。 lCPA病人静脉应用米卡芬净（micafungin） 与静脉应用伏立康唑短疗程（2-4周），发 现疗效相当（60%与53%），但安全性显 著提高。 CPA治疗及疗效评估推荐 CPA静脉用药治疗方案l一个小双盲随机对照试验显示卡泊芬净在改善 CPA亚型健康状况方面与米卡芬净一样有相同的 疗效。l在复合性结节病相关的CPA病人特异性治疗方面 已提出静脉应用卡泊芬净联合口服三唑类维持治 疗的周期性疗程方案。l在唑类药物治疗后，CPA病人短疗程静脉应用二 性霉素B脂质体（平均每天剂量3 mgkg1，疗程 17天）临床疗效达到65%，尽管出现32%的不可 逆的急性肾功能损害。 CPA治疗及疗效评估推荐 CPA空洞局部治疗l对于没有咯血倾向的病人可在曲菌球空洞 内灌注抗真菌药(SoR C和 QoE II)。 l一些临床研究已报道，当全身应用抗真菌 药无效或由于不良反应而停止使用时，可 把抗真菌药物灌注肺空洞内以治疗真菌球 。l灌注可经支气管镜引导通过支气管内导管 来完成，用一个经皮穿刺针或导管放置在 曲菌球空洞内。 CPA治疗及疗效评估推荐 CPA空洞局部治疗l灌注的