恶性肿瘤的化学治疗广州中医药大学第一临床医学院肿瘤教研室曹 洋 小 调 查肿瘤化疗 1.听说过，大概知道是怎么回事。2.听说过，但不知道具体是怎么回事。3.没听说过。目的要求n了解肿瘤化疗的适应证及其注意事项。n掌握化学治疗常见的不良反应。n熟悉不良反应的处理方法。癌症的治疗方法 n外科手术治疗。 n放射治疗。 n化学药物治疗。 n生物治疗。 n中医中药治疗。手术治疗局部治疗 三大治疗手段放射治疗化学治疗 全身治疗 生物治疗 疗效有待研究中医药治疗 辅助、调节治疗恶性肿瘤治疗方法及评价各种治疗手段的适应症和缺点(一 )治疗手段主要适应症主要限制或缺点手术治疗局限性肿瘤.局部扩散 .潜在的远处转移 .手术创伤巨大放射治疗局限性放射 敏感肿瘤.剂量限制性 .放射抗拒 .潜在的远处转移 .放射线反应各种治疗手段的适应症和缺点(二 )治疗手段主要适应症主要限制或缺点生物治疗体积小的残余瘤,早 期近年: 晚期特异 性高.直接杀瘤效力不够强 .剂量大时毒性明显 .限制:花费较大中医中药 治疗防治放化疗反应, 手术放化疗后巩固.直接杀瘤效力不足 .目前无特定疗效方剂 .使用不方便(煎药)各种治疗手段的适应症和缺点(三 )治疗手段主要适应症主要限制或缺点化学治 疗晚期或转移性肿 瘤, 潜在转移 恶性体腔积液. 一级动力学 .选择性目前还不高 .对Go细胞无效 .毒性 .隐蔽所(CNS 、睾丸 .抗药性化疗概述概念n肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身 性的治疗手段。n与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学 有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手 段之一。化疗概述发展里程n40年代： 氮芥应用于淋巴瘤n50年代： 甲氨喋呤等抗代谢药应用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解n70年代： 顺铂、阿霉素等广泛应用，化疗从姑息向根治性过度，ALL、HD、绒癌等肿瘤治愈.n80年代： 辅助和新辅助化疗概念的形成n90年代: 紫杉类、喜树碱类等、生物反应调节剂、肿瘤成熟诱导分化剂、辅助治疗G-CSF、止吐药化疗概述发展里程n20世纪下半叶以细胞毒药物为主，新的药物不断出现n20世纪末21世纪细胞毒药物继续发展分子靶点药物生物治疗和基因治疗发展迅速60年来肿瘤化疗取得的成绩n某些肿瘤获得治愈HD、ALL、非何杰金氏淋巴瘤(某些类型) 、绒癌、 睾丸肿瘤（生殖细胞）、肾母细胞瘤（Wilms）、胚胎性横纹肌肉瘤 、尤文氏肉瘤（Ewings）、神经母细胞瘤等. n晚期实体癌化疗疗效仍不满意，但总生存有提 高 晚期乳腺癌、肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多数实体肿瘤n提高了某些肿瘤手术后的生存乳腺癌、肠癌、骨肉瘤等.n提高了某些肿瘤手术切除的机会头颈癌、直肠癌、卵巢癌等D抗肿瘤药物的分类及作用机理抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分 烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类细胞周期动力学细胞细胞增殖周期各时相的特点时相时间特点G0期（休止期 ）不定休止状态G1期（DNA合 成前期）数小时至 数天合成RNA（关键是mRNA）与酶 蛋白S期（DNA合成 期）230小时合成DNA和组蛋白G2期（DNA合 成后期）23小时继续合成RNA与蛋白质M期（细胞分裂 期）12小时细胞有丝分裂，染色体平均分布 到两个子细胞化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期 非特异性 药物主要杀伤 包括G0期 在内的所 有细胞杀伤作用快而强 ，疗效与剂量有 关，与用药时间 关系小，宜大剂 量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素 、铂类、细胞周期 特异性药 物对增殖期 某一时相 的肿瘤细 胞有杀伤 作用杀伤作用缓慢， 疗效与与用药时 间关系大，宜选 用最大耐受量缓 慢静脉滴注、肌 注或口服G1期：L门冬酰胺酶 、糖皮质激素 S期： 抗代谢药为主， 5Fu，Xeloda等 G2期：博莱霉素、平阳霉素 M期：植物碱类为主S期G2期M期G1期静止期G0烷化剂 抗肿瘤抗生素抗代谢药博莱霉素长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡 细胞群细胞毒性药物作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：DUR、VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、贺塞汀其它抗新生血管生成剂酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫细胞分化诱导剂：维甲酸细胞凋亡诱导剂抗肿瘤化疗药物的分类嘌呤核苷酸嘧啶6巯基嘌呤 硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNARNA （tRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂 、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶或放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、 脱氧胞苷抑制核苷 酸还原酶作用机理肿瘤化学治疗的实施化疗的目的 姑息性化疗：根治性化疗： 辅助化疗： 新辅助化疗：姑息性化疗的策略1. 延长生存时间；2. 提高生活质量；3. 减轻症状。根治性化疗的策略1. 使用最有效的多种药物联合化疗方案；2. 每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种药物的MTD；3. 反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；4. 疗程间歇期尽量缩短(加强支持措施)；5. 为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。辅助化疗的原理1. 许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；2. 原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性;3. 肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；4. 肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；5. 综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，抗药机会减少，治愈可能性增加。辅助化疗的策略1. 对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；2. 化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；3. 剂量强度：足够，每种药用至接近人体MTD；4. 开始时间：尽快，一般术后24周；5. 疗程数：多个，一般6个月以上(半年至1年)。辅助化疗的现状疾病 辅辅助化疗疗结结 果 乳腺癌 CMF、CAF DFS QOL改善，根治改良 骨肉瘤 T10、T12 DFS QOL改善，保留肢体结肠结肠 癌 FOLFOX、 DFS 复发发减少40%生存 30% 直肠肠癌 FU/LV、放射 DFS 复发发减少24%NSCLC TC、PN DFS QOL改善胃 癌 ECF、PF 复发发减少软软组织组织 肉瘤MAID DFS ，复发发减少大肠癌辅助化疗的进步1990-19945FU/Lev（或5FU/LV）1996-19985FU/LV 5FU/Lev （Lev无效）19985FU/LV：6mo=12mo;HDLV=LDLV2001老年人=青年人20025FU灌注安全性iv推注2003FOLFOX45FU/LV（MOSAIC）2004Xeloda=5FU/LV（Mayo）乳腺癌辅助化疗的进步 1976Fisher绝经前腋窝淋巴结(+)，口服L-PAM 2年1985Bonadonna绝经前腋窝淋巴结(+)，CMF61989EBCTCGER(-)，N(-)病人，CMF仍有效1994BonadonnaCAF的剂量强度，高中低 (OS)1995Bonadonna序贯ADM4CMF8优于交替ADM/CMF1997NSABP B-20N(-)ER(+)，CEF+TAM单用TAM2000NIH共识CA(E)FCMF，受体(+)，化疗+TAMTAM2001St. GallenT1cm，CA(E)F或AC(4-6)2002SWOGAC4Taxol41. 使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2. 缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感；3. 及早开始治疗可能存在的微小转移；4. 可观察到肿瘤对化疗的反应。新辅助化疗的好处1. 肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；2. 化疗无效，失去随后手术的可能性；3. 因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4. 术后合并症可能增加；5. 肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。新辅助化疗的缺点了解类型及分期：根据各项检查结果进 行临床分期，针对不同类型、不同分期肿 瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定 具体的化疗方案。 确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性 化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化 疗（新辅助化疗）等。制定化疗方案的原则 制定化疗方案的原则 了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者 ，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为 复治病人，应考虑改用二线化疗方案。 肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况 及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药 物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不 良反应等各个方面因素。 尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提 下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐 药性，减少药物毒性的重叠。间歇给药 连续给药口服给药静脉给药静脉推注 静脉滴注 持续静脉滴注 胸腔注射 腹腔注射 心包腔注射 鞘内注射 膀胱内注射 瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注 选择性动脉灌注+栓塞 持续动脉滴注化疗的给药途径化疗适应证n以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治 的肿瘤 n已有播散多发转移的实体瘤n癌性胸腹和心包积液n某些癌症所致的上腔静脉压迫征、呼吸道梗 阻、颅内压增高等n先期化疗（primary chemotherapy）n根治术后辅助化疗化疗注意事项1诊断明确:血液学： 白血病、多发性骨髓瘤、恶性组织细胞病。病理： 恶性淋巴瘤、各种实体瘤。脱落细胞学：化疗药物：不用于诊断性治疗，不作为安慰剂来使用化疗注意事项2患者一般状况较好，血象与肝 、肾功能、EKG正常3制订治疗计划4疗程结束后进行长期随访化疗注意事项5停药指标：用药时间超过一般显效时间，或积累 剂量超过可能显效的剂量，继续用药有 效的机会不大者；呕吐频繁影响病人进食或电解质不平 衡时；腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时 ；化疗注意事项血象下降病人感染发热，体温超过38以上出现并发症出现重要脏器的毒性化疗的毒副作用及其防治分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用 亚急性用药后2周至3个月的毒副作用 慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常 不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态 按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘 心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常 肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害 神经毒性末梢和中枢神经毒性 粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎 过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成