麻醉性镇痛药及其拮抗药广东医学院麻醉学教研室 曹殿青概述narcotic analgesics or narcotics作用于中枢神经系统解除或减轻疼痛意识清醒，改变情绪反应天然的阿片生物碱或半合成衍生物opiates阿片受体结合激动效应opioids吗啡(1803)、哌替啶(1939)、烯丙吗啡(1942)术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻、术后镇痛、 癌性镇痛，具有依赖性严加管理非阿片类中枢镇痛药曲马多构效关系基本结构 、三个环构成的氢化菲核甲氧基取代 可待因甲氧基取代 蒂巴因氧桥破坏 阿朴吗啡-苯基-N- 甲基哌啶决 定吗啡镇痛 性能，N位 甲基被烯丙 基取代烯 丙吗啡阿片受体（opioid receptors）型别 效应内源阿片肽激动药代表脊髓以上镇痛、呼吸、心 率、欣快、依赖性-内啡肽吗啡、哌替啶脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻 度呼吸抑制强啡肽喷他佐辛、丁 丙诺非调节受体活性亮啡肽？幻觉、兴奋、呼吸和心率？喷他佐辛孤儿 受体脑内痛觉过敏、异常疼痛 脊髓内镇痛作用孤啡肽？阿片受体（opioid receptors）IUPHAR药理学命名 分子生物学命名 内源性配基OP1DOR脑啡肽OP2KOR强啡肽OP3MOR-内啡肽作用机制与体内不同部位阿片受体结合模拟内阿片肽发挥作用脊髓及其以上水平、延脑网状结构（镇痛）下丘脑（体温）、孤束核（心血管调节）脑干（呼吸）、腹侧背盖区（食欲调节、摄食 行为）脊髓感觉神经末梢亦有阿片受体（脑啡肽）免疫细胞释放内啡肽产生局部镇痛作用阿片类镇痛药分类天然、半合成、合成分类药物代表阿片受体激动药吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-拮抗药激动为主喷他佐辛、丁丙诺非拮抗为主烯丙吗啡阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮临床应用镇痛l严重创伤、急性心梗、术后疼痛术前用药、复合麻醉重要组成椎管内给药l无痛分娩、术后镇痛、癌性镇痛l尿潴留、皮肤瘙痒、延迟性呼吸抑制耐受性和依赖性l短期内反复应用逐渐剂量l负反馈机制内源性阿片肽、受体下调？l停药后内源性阿片肽来不及代偿戒断症状阿片受体激动药 (opioid agonists)吗啡 (morphine)中枢神经系统l脊髓、延髓、丘脑等区域阿片受体镇痛特 点躯体内脏痛有效；持续性钝痛锐痛；疼痛出现前应用出现后边缘系统情绪受体消除焦虑、紧张等情绪反应，产生欣快感环境安静时，患者易于入睡，EEG 快波被较慢的波取代药理作用其他中枢神经系统作用l动眼神经核缩瞳，针尖样瞳孔中毒表现l延髓孤束核阿片受体咳嗽l极后区化学感受器恶心、呕吐l脊髓多突触传导、 单突触传导脊髓反 射和肌张力增强l正常通气时，脑血流颅内压；呼吸抑制 、PaCO2 颅内压呼吸方面显著呼吸抑制RR减慢潮气量改变与给药途径有关l静脉给药一般都减少，其他先增加后减少每分钟通气量=潮气量RR呼吸抑制程度与剂量相关l大剂量呼吸停止，主要致死原因l主要在于延髓呼吸中枢对CO2反应性l抑制脑桥呼吸调整中枢l颈动脉体、主动脉体对缺氧的反应性l组胺释放+平滑肌直接作用支气管挛缩，哮喘病人禁用其他作用心血管系统l治疗剂量无明显影响（血容量正常者）l不心肌收缩力；迷走神经核+ 窦房结心率l扩张血管平滑肌+组胺释放血压下降消化系统l迷走神经+平滑肌直接作用张力推进性蠕动便秘l胆道平滑肌张力奥狄括约肌收缩胆道内压泌尿系统l输尿管平滑肌张力+膀胱括约肌收缩尿潴留lADH？其他l组胺释放外周血管扩张；兴奋交感中枢肾上腺素、血糖l体温调节中枢+外周血管扩张体温体内过程吸收特点lim 1530min起效，4590min达最大效应，持续4hliv 20min达到最大效应l与血浆蛋白结合率30%，实质性器官与肌肉组织l极少部分(4h)二氢埃托啡 (dihydroetorphine)l东罂粟碱衍生物，迄今作用最强的镇痛药l无明显催吐作用，容易产生依赖性l呼吸抑制作用强，iv即刻发生率高临床应用和不良反应临床应用l主要用于临床麻醉，舒芬镇痛作用最强，心血管状态 更稳定l芬太尼、瑞芬还可用于术后镇痛l瑞芬更适于持续输注，维持麻醉不良反应l快速静脉注射芬太尼或舒芬胸、腹壁肌肉僵硬l二者反复注射或大剂量使用后34h延迟性呼吸抑制l可产生依赖性，但较吗啡、哌替啶轻l个别病例心动过缓、呛咳芬太尼静脉麻醉Intravenous Anesthesia of Fentanyl强效镇痛作用起效快，容易控制对循环影响轻微Analgesia potency is powerfulOnset of action is rapidCardiovascular depression is slightAdvantages适应症和麻醉方法麻醉诱导 复合单独应用2.麻醉维持 (1)作为吸人麻醉时辅助用药，剂量为1-5ug/kg(2)用于神经安定镇痛麻醉，与氟哌利多按1:50的比例混合，氟芬合剂(Innovar) (3)单纯大剂量芬太尼全凭静脉麻醉常用于心血管手术的麻醉适应症和麻醉方法全身麻醉诱导l34 ug/kg，6 ug/kg（以其为主插管反应）全身麻醉维持l0.050.1 mg/h 或 12ug/kg/h大剂量复合麻醉l心脏和大血管手术麻醉l“封顶效应”，不宜采取Monitored Anesthesia CareDisadvantages or PrecautionHR， Bp( large doses )Chest wall rigidity Delayed respiratory depressionIntraoperative awareness心率和血压变化 、肌肉僵硬 、延迟性呼吸抑制 （反复或大剂量使用后，可在用药后34h出现）恶心、呕吐、皮肤瘙痒瑞芬太尼静脉麻醉Intravenous Anesthesia of Remifentanil作用特点起效快、作用时间短持续输注半衰期无明显延长恢复迅速、无蓄积作用由血液和组织中非特异性酯酶水解适应证与麻醉方法全身麻醉诱导l24ug/kg全身麻醉维持l0.252ug/(kg min)l0.050.5ug/(kg min)短小手术麻醉快速耐药性 镇痛作用短 易肌肉僵硬 价 格 昂 贵舒芬太尼静脉麻醉Intravenous Anesthesia of Sulfentanil作用特点常用药物中镇痛作用最强l是芬太尼的5-10倍镇痛时间长l芬太尼的2倍l代谢产物去甲舒芬太尼镇痛强度与芬太尼相等循环稳定？呼吸的影响呈剂量相关有急性耐受和身体依赖性禁忌证阿片类药物过敏者实施剖腹产手术期间婴儿剪断脐带之前新生儿、妊娠期、哺乳期妇女14天内用过单胺氧化酶抑制剂者急性肝卟啉症者患有呼吸抑制疾病的患者低血容量、低血压患者重症肌无力患者临床应用全麻诱导： 0.2-1.0g /kg 缓慢或分次iv全麻维持：成人0.15-0.7g/kg or 0.2g/kg/h大剂量 8-50g/kg 心胸、神经外科等中等剂量 2-8g/kg 较复杂的普通外科手术 低剂量 0.1-2g/kg 气管插管的普外科手术2-12岁麻醉诱导和维持剂量总量为10-12g/kg术后拔管者手术结束前45-60分钟停用术后镇痛PCIAlSulf 0.1mgD rop 5mgNS100mllBase 0.5ml/h, Bolus 0.5ml/次，Internal 5minPCEAl布比卡因l 0.17%布比卡因0.3-0.5g/ml Sulf l5ml/h，2ml/次，20minl罗哌卡因l 0.125%罗哌卡因 0.3-0.5g/ml Sulf l2ml/h，3ml/次，30min英文单词narcotic analgesics or narcoticsopioid receptorsmorphinePethidineFentanylSufentanilAlfentanilRemifentanil思考题l吗啡、哌替定、芬太尼及其衍生物的药 理作用、临床应用及不良反应？