糖尿病肾病糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234目录糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234DN与DKD概念的提出KDOQI糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南提出 之前，DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病（DN ） DN的诊断主要依靠临床表现 1型DM患者，经肾活检，临床诊断的DN中有相当部 分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患 者之间的变异很大 这种状况在2型糖尿病患者中更常见 DN是作为临床诊断，还是病理诊断？ 临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混 乱 DKD的诊断2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害 的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一 条应考虑：大量蛋白尿微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖 尿病病程超过10年者 通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导 致则被定义为糖尿病肾小球病（Diabetic glomerulopathy，DG） 2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会正式 应用DKD取代了DN，但我国目前仍然还在沿用糖 尿病肾病（DN）这一概念 糖尿病肾病的临床诊断 510年糖尿病史 临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性 表现 同时合并视网膜病变 除外其它肾损害2型DM患者出现以下情况时应考虑并发 非DM肾病 无糖尿病视网膜病变 肾小球滤过率迅速降低 急剧增多的蛋白尿或肾病综合征 顽固性高血压 血尿 其它系统性疾病的症状或体征 ACEI或ARB开始治疗后23个月内肾小 球滤过率下降超过30% 糖尿病肾病的自然病程（1）早期肾病的特点为微量白蛋白尿（30mg/d或20g/min） 约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以 每年1020%的速度增加，历经1015年，发展到临 床蛋白尿（300mg/d或200g/min），同时伴有 高血压的出现，该期为显性肾病。 一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数 年内将逐渐下降，下降速度因人而异（220ml /min / year）。糖尿病肾病的自然病程（2）GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患 者间没有显著差异。 约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到 ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。 较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发 现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之 前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的 不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长 而发展到肾功能衰竭。 02511-2313-2515-27开始出现 糖尿病开始出现 蛋白尿血肌酐 升高ESRD早期肾病 微量白蛋白尿 血压升高高血压功能改变GFR可逆性白蛋白尿肾体积结构改变肾小球基底膜厚度系膜扩张 糖尿病肾病的自然病程（3）糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234糖尿病肾病的发病机制多因素综合作用的结果 糖代谢紊乱 肾脏血流动力学的改变 多种细胞因子 遗传背景DN的致病途径-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋白（GLUT1）DN的致病途径-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变DN的致病途径-细胞因子的作用肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子 （PDGF） 细胞肥大转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢TGF-、IGF-1、PDGF 细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡TNF-、TGF-1糖尿病肾脏局部活性因子 血管紧张素 血栓素 内皮素 血小板衍生因子PKCTGF-ECM合成肾小球高滤过高血糖AGEECM降解肾小球硬化肾小球肥大糖尿病肾肾病的发发病机制糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234糖尿病肾病的分期（ Mogensen分期 ） 分期 病理表现 临床表现1 高滤过期 肾小球肥大 GFR2 无症状期 肾小球基底膜增厚 间断MAU系膜扩张 GFR较高或正常（活检） 3 MAU期 GBM明显增厚 MAU小动脉壁玻璃样变 轻度高血压4 临床肾病期 部分肾小球硬化 尿常规蛋白阳性灶状肾小管萎缩 GFR降低 肾间质纤维化 血压明显升高5 肾衰竭期 多数肾小球硬化 出现肾性贫血多灶性肾小管萎缩 肾功能异常肾间质广泛纤维化 血压明显升高糖尿病肾病的病理改变（1）光镜下：早期可只表现为肾小球肥大随着病情进展出现典型三大病理特征： 弥漫性系膜成分增多：以基质增加为主，1型糖 尿病患者在糖尿病起病45年后即可出现，而 在2型糖尿病患者则无法预估 肾小球基底膜增厚：在糖尿病发病1.52.5年 内即可出现 渗出性病变：表现为包曼氏囊内的滴状物“肾 小囊滴”或肾小球毛细血管周围半月形纤维素 帽“纤维素冠”或小动脉玻璃样变。糖尿病肾病的病理改变（2）特异性病理改变为肾小球硬化症，包括弥 漫硬化型和结节硬化型，后者可见典型的 Kimmelstiel Wilson结节，常呈局灶性分 布。随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩 和间质纤维化。晚期可表现为硬化性肾炎 。 电镜下可见基底膜弥漫性增厚，可达正常 厚度的3倍，系膜基质明显增多。 糖尿病肾病病理（1）糖尿病肾病病理（2）糖尿病肾病病理（3）糖尿病肾病病理（4）糖尿病肾病病理（5）糖尿病肾病病理（6）糖尿病肾病病理（7）糖尿病肾病病理（8）糖尿病肾病病理（9）糖尿病肾病病理（10）糖尿病肾病病理（11）糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234糖尿病肾病的治疗（1）糖尿病肾病发病的独立危险因素 遗传背景 糖尿病病程 高血糖 高血压 脂代谢紊乱 蛋白尿 吸烟糖尿病肾病的治疗（2）遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。 因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血 糖、血压、血脂及蛋白尿的控制 当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及 戒烟等也是不可忽视的重要环节。 控制血糖（1）UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显 减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖 尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。 多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但 2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示 ，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生 ，但却不能减少心血管事件，反而可能增加患 者的死亡率。控制血糖（2）因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论 是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制 在7.0%左右,不宜过低。 另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时， 需要注意某些疾病状态对检测值的影响， 例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导 致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸 中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高 。胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂GLP-1 受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素, 或 预混胰岛素基础胰岛素 + 餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c 7.0 %)， 则进入下一步治疗或2010年中国2型糖尿病防治指南：2001年比利时研究显示，与常规降糖治疗 方案相比，胰岛素强化治疗方案可使危重患者 死亡率和并发症发生率显著下降。然而，8年后同样发表于新英格兰医学杂 志的另一项里程碑临床研究评价正常化血 糖管理ICU患者死亡率的影响（NICE-SUGAR ）研究结果则表明，与严格降糖相比，常规降 糖可使ICU患者死亡率明显降低。近年发表的ACCORD、VADT、ADVANCE 等研究均证实，对病程较长或心血管风险较高 的糖尿病患者，血糖控制并非越严格越好。个体化血糖控制目标的建议提出背景 我国针对不同患者应制定个体化血糖控制目标：1. 一般情况下不必快速降糖、快速血糖达标；2. 糖尿病患者在住院期间不一定要血糖达标；3. 降糖治疗时应尽量避免患者出现低血糖，4. 尽量避免超重及肥胖患者增重；5. 不升高宽松血糖管理者感染和高血糖危象的 风险。个体化血糖控制目标的建议提出背景 1.宽松控制是指空腹血糖（FPG）或餐前血糖维 持在810 mmol/L，餐后2小时血糖或不能 进食时的任意时点血糖水平维持在 812 mmol/L。2.一般控制是指FPG或餐前血糖维持在 68 mmol/L，餐后2小时血糖或不能进食时 的任意时点血糖水平维持在810 mmol/L。3.严格控制是指FPG或餐前血糖维持在 4.46.0 mmol/L，餐后2小时血糖或不能进 食时的任意时点血糖水平维持在 68 mmol/L。个体化血糖控制目标的三个标准非妊娠、非手术住院患者 对于新诊断、病 程较短、无并发症或严重伴发疾病的非老年（ 65岁）糖尿病患者，如其治疗依从性好， 既往降糖治疗期间无低血糖及增重等不良反应 发生，且有医疗条件和健康需求者，建议采用 严格标准。严格控制： FPG4.46.0 mmol/L，FPG 68 mmol/L 个体化血糖控制目标的建议内容对于低血糖高危患者，糖尿病病程15年 、有无感知性低血糖病史、有严重伴发疾病（ 如肝肾功能不全或全天血糖波动较大，并反复 出现低血糖症状）者，已患有心脑血管疾病的 患者，超老年（80岁）患者，预期寿命5 年患者，建议采用宽松目标，甚至最高血糖可 放宽至13.9 mmol/L。 宽松控制：FPG 810 mmol/L，FPG 812 mmol/L个体化血糖控制目标的建议内容对于心脑血管病高危人群，建议采 用一般标准。 一般控制：FPG 68mmol/L，FPG 810mmol/L个体化血糖控制目标的建议内容胰岛素胰岛素是由两条多肽组成的酸性蛋白质。药用 胰岛素有猪、牛胰腺提取纯化，或用基因工程 制备人胰岛素。 作用：胰岛素是由胰岛细胞受内源性或外源性 物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血 糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛 素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同 时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。胰岛素的副作用体重增加水肿注射处脂肪萎缩 皮下脂肪增生低 血糖视力模糊过敏反应副作用胰岛素的种类（来源）1922年1981年90年代初赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）（无色澄清）普通胰岛素（RI） 诺和灵 （无色澄清）诺和灵N（NPH）（白色混悬）PZI、甘精胰岛素、地特胰岛素（无色澄清）诺和锐30 诺和灵30R（50R） 优泌林70/30. 优泌乐25 （50）（白色混悬）速效胰岛素速效胰岛素 类似物类似物短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素预混胰岛素胰岛素的分类（按作用时间 分类）不同胰岛素的作用时间 类型速效胰岛 素(IA)短效胰岛 素(RI)中效胰岛 素(NPH)长效胰岛 素(PZI)起始作用 时间20-40 min30-120 min1.5-6 hr6-14 hr最大作用 时间30-120 min2-4 hr4-14 hr14