小细胞肺癌耐药机制及治疗新靶点简介SCLC约占肺癌的15%，是一种化疗敏感实体肿 瘤，表现早期广泛转移，化疗是SCLC治疗的 主要手段，但在过去的20年，尽管化疗进展， 其生存期没有显著的提高。LD中位生存期为12-20个月，生存期5年患者 不足6%-12%。ED中位生存期为7-12个月，生 存期2年患者不足5%,5年生存率仅为2%。原发或获得性耐药是限制化疗效果的主要原因 。深入了解SCLC耐药及生物学特性对克服耐药 及寻找新的治疗靶点有临床意义。耐药机制 MDRATP-binding cassettePgpMRP1，MRP2，MRP3BCRP（breast cancer resistance protein）RLIP76DNA excision repair gene 核苷酸切除修复( nucleotide excision repair,NER)CG-NER(global genomic NER):ERCC1 TC-NER(trancription-coupled NER):BRCA1（breast cancer susceptibility gene 1）ECMAKT/mTORBCL-2/BCL-xlATP-binding cassette transporters目前为止，证实人类至少存在48种ABC（ATP- binding cassette ）transporters ，分为7个亚家族 。其中Pgp，MRP1， MRP2，MRP3 ，在SCLC 体外试验研究较多，提示在多种SCLC耐药细 胞中表达升高，主要机制是通过ATP依赖性药 物输出泵增加肿瘤细胞药物外运，降低细胞内 药物浓度，表现细胞耐药。BCRP （breast cancer resistance protein） 近来研究发现与SCLC耐药相关。Immunohistochemical Expression of MRP2 and Clinical Resistance to Platinum-based Chemotherapy in Small Cell Lung Cancern=61transbronchial biopsy (TBB) specimensimmunohistochemical analysisP-gp, MRP1, MRP2, and p53ANTICANCER RESEARCH 27: 4351-4358 (2007)Chemotherapeutic regimentResponse to chemotherapy according to immunostaining.Response to chemotherapy according to immunostaining (CAVor platinum-based chemotherapy).Multiple logistic regression analysis for chemotherapy response Factor Odds ratio (95% CI)In platinum-based chemotherapy the expression of P-gp and MRP2 correlated with chemoresistance. This finding suggest that the immunohistochemical expression of MRP2 may be a useful predictor in the clinical resistance to cisplatin.Expression of breast cancer resistance protein is associated with a poor clinical outcome in patients with small-cell lung cancern=130tumor biopsy specimensimmunohistochemical analysisP-gp, MRP1, MRP2, and BCRPLung Cancer. 2008 Nov 24. Chemotherapeutic regimentAssociation between expression of ABC transporter and response to chemotherapy and survival* p 3 months after previous treatment. Four hundred milligrams daily dose with a cycle length of 28 daysNo anti- tumour activity8%小细胞肺癌中发现C-kit外显子9和11 点突变，其他未发现C-kit编码序列任何 突变。单药格列卫体内无抗肿瘤活性，针对多 个信号途径多靶点抑制可能比单药治疗 SCLC更有潜在意义。动物模型显示格列卫与化疗联合促进肿 瘤生长抑制及凋亡。FGFR成纤维细胞生长因子与FGFR结合激RAS/MEK/Erk1, 2和P I3K/Akt信号通路。成纤维细胞生长 因子在肿瘤细胞中广泛表达,是肿瘤细胞的有丝 分裂原,同时细胞外成纤维细胞生长因子在生理浓度时 可引起肿瘤对放化疗的抵抗。但目前为止,临床前研究还未完成。EGFR EGFR属于ErbB 受体酪氨酸激酶家族，EGFR促进细胞 增殖、分化、迁移、存活、黏附和血管生成。 吉非替尼为小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼 治疗SCLC的期临床试验。入组19例, 18例曾接受过 治疗, 仅2例患者观察到小于90 d的病情稳定结果,其他 患者没有观察到明显的疗效,研究者认为可能是因为 EGFR在SCLC中表达水平较低的原因。 2006年报道了1例SCLC患者服用吉非替尼3周后评效为 部分缓解研究发现,该患者的肿瘤组织中存在EGFR的 编码区域第15位碱基对缺失。VEGFRVEGF信号通路使内皮细胞的增生、迁移、侵 袭作用增强,从而促进肿瘤新生血管形成。VEGF抑制剂VEGFR 的单克隆抗体 贝伐单抗酪氨酸激酶的小分子抑制剂 索拉菲尼、AZD2127、苏尼替尼、范得它 尼( ZD6474)ECOG2E3501是贝伐单抗联合依托泊苷、顺铂治疗初 治的广泛期SCLC的期临床试验。入组64 例,对39 例 进行了评价,完全缓解4例,部分缓解23例,有效率为69% 。随访6个月时无进展生存者达33%。 范得它尼作为维持治疗的期临床研究SCLC放化疗或 单纯化疗有效者随机分组,一组继续化疗,一组行范得它 尼维持治疗。入组107 例, 46 例局限期, 61例广泛期。 中位无进展生存时间无明显统计学差异,分别为2.8个月 、2.7个月。总生存率亦无统计学差异,分别为11.9个月 、10.6个月。因此范得它尼对SCLC维持治疗无明显效 果。P I3K/Akt/mTOR抑制剂SCLC细胞中, P I3K/Akt/ mTOR (mammalian target of rapamycin pathway)被持续激活。免疫 组化分析发现,在SCLC肿瘤中有较高的磷酸化 的Akt (68% ).CCI2779是mTOR 抑制剂，广泛期SCLC诱导化 疗后接受CCI2779治疗研究，入组87例,随机分 入25 mg与250mg剂量组(每周剂量) ,应用至疾 病进展。无进展生存时间5.5个月,两组分别为 4.7个月和6.3个月,中位生存时间19.8个月,两组 分别为16.5个月和22.9个月。