药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方工艺变更研究及资料要求苏 敏第三军医大学药学院 suminyahoo.cn Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会内容一、制剂处方工艺变更研究及资料要求 二、药品包装材料或容器变更的研究思路 三、变更化学药品储存条件与有效期的要求 四、药品规格的变更研究思路Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的基本概念变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条 件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面 的变化，变更是上市后的变化变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存 条件、说明书等变化变更有利于产品的质量控制Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方工艺变更的意义和目的处方和工艺的再优化提高药物的质量与稳定性工艺的简单并更加易于质量控制Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 变更申请的技术分类 I类变更 属于微小变更，对产品安全性、有效性和 质量可控性基本不产生影响 II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作 证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响 III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工 作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产 生负面影响Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方工艺变更的技术要求已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 制剂处方及工艺变更研究总体思路（一）制剂处方变更情况1、变更辅料来源、型号、级别、规格填充剂乳糖、淀粉来源变更粘合剂羟丙甲纤维素型号变更崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变 更Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加 严格。 辅料的功能特性一致Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、变更辅料种类用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料植物源性或合成辅料代替动物源性辅料玉米淀粉代替小麦淀粉Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会一种型号辅料代替另外同一型号辅料如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严 格Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会3、变更辅料用量颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量增加分散片或颗粒剂中矫味剂增加片剂中崩解剂的用量增加片剂润滑剂或助流剂的用量Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行变更的具体情况变更对药品的影响程度制剂的特性等 Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、研究工作中重点关注辅料的性质变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度 Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂的特性 对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变 更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的对口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药 物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生 产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影 响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 制剂生产工艺变更总体研究思路制剂生产工艺变更变更制剂生产设备变更制剂生产工艺变更制剂生产过程质量控制方法及限度 生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 1、生产工艺和过程变更增加生产过程质量控制方法或严格控制限度片剂、胶囊、栓剂印记变更普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂的形状、尺寸变更“I 类变更”Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会前提条件 药品生产工艺没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格 药物的溶出或释放行为没有变化Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产 过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺 及详细过程控制情况。对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制 剂外观 对至少一批样品变更前后药物溶出释放行为进行比 较研究Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 2、生产设备变更 无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另 一种设备 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代 另一种设备 改变半固体制剂生产中混合设备类型“II类变更”Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会前提条件l 药品生产工艺没有根本性改变 l 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 l 变更后药品质量没有变化或更加严格Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作 1） 说明变更的原因及具体变更情况。 2） 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制 剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证 研究。 3） 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要 理化性质和指标保持一致 4） 样品检验 5） 对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考 察，并与原产品稳定性情况进行比较 Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会生产过程变更（II类变更）具体变更情况 口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及速度等变更 半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却 速度等生产过程的变更、水相与油相混合过程的变更 无菌制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等前提条件和验证研究工作 同生产设备II类变更Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊 的形状、尺寸发生变更，这类变更属于II类变更变更的前提条件变更前后药物溶出释放行为一致，或与体内吸收和疗效有 关的重要理化性质和指标保持一致除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况对变更前后样品进行比较研究对连续生产的三批样品按照现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂的外观Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、生产工艺变更（III类变更）具体变更情况药品生产过程或生产工艺发生重大变化的口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反 ；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反可能影响制剂控释或缓释特性的变更可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变 更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作1）说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详 细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整 的生产工艺及详细过程控制情况2）对变更后生产工艺进行验证无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。3）根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性 质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工 艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起 药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改 变Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会4）对三批样品按现行质量标准进行检验 5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样 考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质 的毒性 6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体 制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性 、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人 体生物等效性研究和/或临床试验Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会3、变更的风险认识处方或工艺的变更可能带来的风险对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导 致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直 接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会湿法制粒v 高速搅拌制粒：干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥（箱式或流化床干燥 ） 整粒 干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料 混合均匀 压片 v 流化床制粒：流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解 剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会直接压片药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料， 压片得到处方和生产工艺的重大变更，需要进行详 细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究 、稳定性研究和相应的临床研究Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会4、变更过程中口服制剂生物利用度基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会普通口服固体制剂原料药属于高溶解性，低通透性 体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程 药物溶出过程溶出比较试验首选标准中溶出度检查条件标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定 性考察中选择的溶出度检查方法Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液 或人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比 较可仅采用2种缓冲体系进行 Date药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会缓释、控释制剂标准中规定的释放度检查方法至少三种不同介质（水、0.1M 盐酸溶液、pH4.5或 pH6.8的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。肠溶制剂标准中规定的释放度检查方法0.1M盐酸溶液（2h）pH4.5至7.5缓冲液除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转