制药工艺放大研究第一节 中试放大的概念及影响因素为什么要进行中试？工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率的影响。 热容和因子对潜在温升的影响工艺放大对体积和表面积的影响 但是，增大反应器的尺寸，体积和表面 积并不会以相同的比例变化。当一个化学生产过程进行工艺放大时， 所有化学物质的量都应相应地增加。 工艺放大对热损失率的影响 存在的问题：v体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么 样的影响？ 简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过 容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反 应器的冷却速率慢得多。 总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是， 反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。*注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。当反应器内配料温度高于环境温度60时，不同体积反应器的冷却速 率见下表： 0.30.0043233 min1.6525 m3反应器1.180.016959 min2.0712.7 m3反应器1.610.02343 min2.835 m3反应器3.290.04721 min3.552.5 m3反应器350.52 min48.41000ml烧瓶210320s104.4100ml烧杯3855.511s224.510ml试管热损失* (W/kg)冷却速 率 ( /min)冷却 1 所需时间(SA/V) (m-1)体积对象(* 用装有80体积的水来测量)数据来源: HarsNetv因此，对于热量的产生， 我们知道： 反应速率（和产生的热量 ）随着温度的升高而增加。 一般情况下，温度每升高 10K，反应速率升高1倍（ 对于正常的合成反应来说） 。分解反应速率则可能增加 更多的倍数（2）。总热量及热释放率取决于 反应器内现有反应物料量； 热量通过反应器表面释放 ； v因此，随着反应规模的扩大，产热速率（ 与物料的体积有关）将会增加，并且高于 容器的冷却能力（与反应器的表面积有关 ）。 v如果产热速率高于热量损失速率，反应器 的温度就会升高。 反应器表面的冷却反应器表面的冷却 速率（面积）速率（面积）热量生成速率热量生成速率（体积）（体积）温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：热量产生 / V温度对热损失率的影响 热量释放速率热失控热失控冷却速率 (大体积)热量损失 / V冷却速率 冷却速率 (小体积)T环境T临界 (小规模)T临界 (大规模)热容的影响 热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变， 压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。 绝热意味着没有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物 没有任何的热量损失而出现的温度升高。 所有的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用Tad来表示）。热量没有被 环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算： H 反应热 (J)m 反应物的质量 (g)Cp 反应物的热容 (J K -1 g-1)热容/因子的影响另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响； 被反应器吸收的热量通常用下式中的因子来表示:F = 反应器的热容 + 反应器内各物料的热容 反应器内各物料的热容 F = 1 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容 这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50的热量被用来加热反应器了； 这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，因子通常会减小。 假设反应器的热容等于反应器内各物料的热容，那么2 F = 1 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容F = 2 (如果反应器和各物料具有相同的热容 Cp)+ +反应器的热容 各反应体的热容例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的 甲苯，其因子值约为2（大约有50的热量被反应器吸 收）。然而，一个工业规模级的反应器，其因子值通常 大约在1.01.05之间，即大约有5的热量被反应器吸 收。 因此，当将实验室成果应用于工业生产时，需要特别地注意。 T=50KT=100K在这种情况下，如果在250mL的反应器中测得的温升为50K，那么在工业规 模级的反应器中测得的温升可能是100K（1）。 生产方式/生产规模1000ml10L100L有限的放大： 将生产规模进行简单的放大会导致工艺过程不安全。这 是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高1m3考虑下面这个反应： A + B C 现在考虑使用下面2种操作方式： 工艺一 将1份A和5份B在25的温度下加入到反应 器中（间歇反应），将反应混合物加热至 75进行反应，反应时间为1小时。 A+BA+B75oC工艺二 将1份A和溶剂在25的温度下加入反应器 中 然后将混合物加热至75 以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时 间为1小时，B的加料结束时反应也就停止 了。A + solventB BAt 75oC1hr add差异： 在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度 很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为 在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很 高）“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10的B反应物过量。 “工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量 过量而导致反应混合物的热稳定性降低 在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器 内的，然后经过加热再进行反应的在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应 物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成 速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性 以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二” 结论：通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。 v1产品概述v中文名称：布洛芬 v英文名称：Ibuprofev化学名称：-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 英文别名 2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid；-Methyl-4- (isobutyl)phenylacetic acid；（）-2-（4- Isobutylphenyl)propanoic acid；4-Isobutyl-alpha- methylphenylacetic Acid; Brufen，Emodin，Motrin，Ruranav 中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，-甲基-4-（2-甲基丙基） 苯乙酸, 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬v 汉语拼音：buluofev 结构式: v分子式：C13H18O2v分子量: 206v执行标准：WS1-（X-067）-2002Zv临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。 慢 性发作性偏侧头痛的治疗。 奋力性和月经性头痛的治疗。 其他：包括 类风湿性关节。 v药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药 v产品规格：1g/袋v存储：纸板桶、铝罐内 遮光、阴凉，密闭保存。4、生产流程图7 7.17.288.18.28.3