正确认识心力衰竭-心力衰竭的前世和今生兰州大学第二医院心内科胡 浩William Harvey, 1628心力衰竭的现代概念 心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床 症候群，为各种心脏病的严重阶段。心力衰竭的临床分型 发生速度 ： 急性 慢性 发生部位： 左心 右心 全心 收缩还是舒张 ： 收缩性 舒张性 有无症状 ： 无症状性 充血性经典心功能分级 慢性心衰 NYHA分级 急性心梗 Killips分级现阶段心衰分期 A期：有明确发生心力衰竭危险因素的病 人，无心功能受损、心肌肥厚和各房室 腔几何构型改变。 B期：无心衰症状但有左室肥厚、功能受 损证据。 C期：现在或过去有心衰症状且有器质性 心脏病。 D期：症状反复发作的严重心衰。心力衰竭的发病率 中国：心衰的患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为 1.0%，按计算约有400万患者。 美国： Approximately 5.5 million Americans have CHF (2.2% of the population) 550,000 new cases annually Accounts for 12 million clinic visits per year 欧洲：有症状心衰发生率为0.42。欧洲3.9亿人口 中至少有1000万心衰患者。 澳大利亚： 2% of adult population Approximately 241,000 patients 30,000 new cases each yearAge-related prevalence of CHF 心力衰竭的死亡率 住院死亡率心衰12.3% 4年死亡率约50%， 严重心衰1年死亡率50。 其5年生存率与恶性肿瘤相仿。心力衰竭的医疗负担 USA:Estimated health care costs in 2004 is US $28.8 billion China：？心力衰竭的病因变迁冠心病 (%)高血压(%)风心病(%)1980年36.88.034.4 2000年45.612.913.6心力衰竭发病机制认识 处理对策的变迁40 60 年 代 当时把心衰看作是一 种水肿性疾患。 试图以“心肾模式”来解 释其临床表现：心衰 肾功能紊乱钠水 潴留。 于是，强心、利尿便 成为当时治疗心衰的 主要措施。 当时的强心剂只有洋 地黄。60年代末70 年代末发现血液动力学紊乱才是产生心衰症状的 真正原因,也是心衰发生和发展的根本机制即，在初始的心肌损伤以后所引起的血液动 力学应力促发了对循环的不良作用。 从而便又产生了心衰的“心脏-循环模式”： 心衰-血液动力学紊乱-心衰症状。 据此，又在强心利尿的基础上广泛采用了 周围血管扩张剂。 至此，“强心、利尿、扩血管”这一心衰治疗 学上的最基本模式便初步形成。 血管扩张剂的应用，是心衰治疗学上70年 代的一个重大变革。常用的扩张剂有：直接扩张剂、硝普钠 、硝酸酯类、受体阻断剂，后来又诞 生了Ca通道拮抗剂70年代70末80年代末 这十年期间无多大进步， 更无质的变化。 诞生了非洋地黄类正性肌 力药物：受体激动剂， 如多巴胺、多巴酚丁胺； 磷酸二酯酶抑制剂，如 氨力农、米力农。从而，使不能使用洋地黄 的心衰患者也有了强心剂80年代末90年代末 此间，心衰的研究极为活跃。 认识到治疗心衰的目的不应再局限于改善血液动 力学，而是应将重点着眼于防止和延缓心衰恶性 循环的发生和发展及降低死亡率上。 其间也渐认识到心衰发恶性循环的原因是由其“代 偿机制”所引发的。 从而，也就针对代偿机制产生了许多具有质变性 质的心衰治疗方法。 但仍未找到心衰的根治性方法。（一）首先提出了心衰的“心脏-神经体液模式”认识到心衰发生后其代偿性的神经体液紊乱，是导致心衰恶性循 环的重要因素。如交感神经兴奋亢进、儿茶酚胺增多、肾素-血管 紧张素系统过度激活、内皮素增加、心房肽（利钠素）减少等。 同时也认识到慢性心衰时神经激素的激活不仅对血动学有恶化作 用，而且有独立于血液动力学以外的、对心肌的直接毒性作用， 从而促进心衰的恶化和发展。 于是也就产生了抗神经内分泌治疗的观点，认识到心衰的治疗不 能再停留在仅仅要求纠正血液动力学紊乱水平上了，而是应该干 预代偿机制所造成的神经内分泌紊乱。 从而 明显改善了心衰病人的远期预后延长了存活期。 至此心衰的治疗除强心利尿扩血管外又增添了抗神经内分泌紊乱 这一措施。 评价和开发一种新药和新疗法也以能否抗神经内分泌紊乱为标准80年代末90年代末1 最先发现的是：肾素血管紧张素 的过度 激活对心衰的负面影响80年代末90年代末 （一）心衰的“神经体液模式”分泌 肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素II受体血 管 紧 张 素 转 换 酶钠离子重吸收增加醛固酮释放增加交干外流增加儿茶酚胺增加血管平滑肌收缩血管及心脏增生心脏前负荷增加心脏后负荷增加心肌氧耗增加 心衰交感 兴奋肝球旁细胞 上兴奋细胞内 钙下降缓激肽降解 于是，便又广泛采用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 治疗心衰。 采用ACEI治疗心衰是80年代中期心衰治疗学上的又一大 进步，更是继血管扩张剂之后的第二个里程碑。 这一时段内，ACEI治疗心衰，全球沸腾，蓬勃开展。改善 症状、延长生存期、降低死亡率等所获益处被诸多事实所 证实也被各级医务人员所承认。 最终将ACEI定论为治疗心衰的必备药物。80末90末 （一）神经体液模式 1 肾素血管紧张素系统2其次发现了交感神经和儿茶酚胺对心衰的危害性。且认识到ACEI对交感神经系的过度激活无改善作用。80末90末 （一） 心衰的神经体液模式心衰交感神经兴奋 儿茶酚胺增加去甲肾上腺素致心肌细胞增生直接损害心肌（心肌毒性作用）心律失常心肌收缩协调性下降激活肾素血管紧张素系统受体兴奋受体兴奋血管收缩静脉收缩动脉收缩心率增快心肌收缩力增强心肌受体下调心脏前负荷增加心脏后负荷增加心肌氧耗增加心脏功能逐渐下降 随之便又产生了受体治疗慢性心衰的新观点。 这一理论的产生是由73年瑞典一位教授用倍他乐克控 制心衰病人心率时意外发现病情得到缓解这一现象所 引发的。后又有陆续报道，85年美国等三个国家进行 了大规模实验给于了证实，发现确实能够降低死亡率 和猝死率。 研究逐渐深入，由争论到定论。 首先确定用于慢性扩张型心肌病所引起的心衰，最终 又认为可用于所有慢性心衰病人。80末90末 （一）心衰的神经体液模式 2交感神经和儿茶酚胺 阻剂治疗心衰应选用特异的1阻滞剂。至于是哪一个药物，尚无足够的证据表明谁比谁好。但较多使用美多心安。 而2001.9.欧洲心脏病学会第23届年会则指出：并非所有的阻剂均可使心衰患者获益，即在治疗心衰方面， 阻剂不存在类作用。目前只有比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔三种可用于治疗心衰。3 这期间也同时发现了其它一些体液因子的作用，如心房肽（利钠素）减少、内皮素增加等。于是也相应地提出了用心房肽和内皮素受体阻断剂治疗心衰问题，但一直未能完满解决和推广。80末90末 （一）心衰的神经体液模式 内皮素是目前发现的最强的血管收缩物质，其活性是血管紧张素的10倍。因此内皮素受体阻断剂治疗心衰倍受重视。第一代内皮素受体阻断剂是肽类化合 物，其体内半衰期短、口服效低。于是又开发了第二代阻断剂非肽类内皮素受体阻断剂，它们在临床上已显示出较好的疗效。4 随着对ACEI的应用和研究，发现ACEI 并不能真正完全阻滞血管紧张素II（AngII）的生成（出现所谓AngII逃逸现象），因此也不能真正达到预期的治疗效果。后研究发现，之所以如此，是因为血管紧张素转换酶（ACE）使AngI转换为AngII只是转换途径之一（称之为经典途径）另外还存在着一个更大的转换途径（非经典途径、旁路途径）。80末90末 （一）心衰的神经体液模式血管紧张素原AngIAngII肾素ACE组织蛋白酶G CAGE 胃促胰酶旁路途径（80%）经典途径（20%）组织蛋白酶广泛存在于人体组织中，是最强和最特异的AngII合成酶，在心脏，80%AngII是由胃促胰酶作用而生成。因此旁路途径是AngII生成的重要途径。tPA 组织蛋白酶 tonin可见，要完全消除AngII的作用，只有同时阻断经典和旁路两个途径来完全 抑制它的生成或者是从受体水平阻断它的作用发挥才能达到目的。 可是，多年的研究表明，前者难以做到，后者可以实现。 于是，AngII受体拮抗剂治疗心衰的设想便应运而生。 AngII受体（AT）分为AT1和AT2两个亚型，前者担当传统所知道的肾素血 管紧张素系统的“恶性”作用，而后者则起到与前者相反的保护作用（血管 扩张、生长抑制、细胞程序化调亡等）。 AngIIAT1AT2钠离子重吸收增加 醛固酮释放增加 交感外流增加 NE作用增加血管扩张生长抑制细胞程序化调亡 最后便诞生了AT1拮抗剂。这样既阻断了AT1的“ 恶性”作用，同时又因AngII的进一步增多而使 AT2的兴奋性更强、保护性更大。显然要比 ACEI的效果强的多。 近期，用AT1拮抗剂治疗心衰的势头正在兴起。 AT1拮抗剂有：氯沙坦（科素亚）、缬沙坦（代 文）等。 1 从而，就更强调阻滞剂的应用。 2 强调治疗心衰应该注重供能物质的使用。如：果糖、心 先安、美心力、美乐心等。 3 这时又把极化液重新提到了重要位置。 4 自然也就把能够增加氧耗的强心剂另眼相看了，认为 其缺点大于优点，尤其是激动剂。这种前提下，洋地黄 也曾一度被否决，后又被平反(认识到洋地黄是唯一不增 加死亡率的正性肌力药，且是唯一不激活交干神经反而兴 奋迷走神经者。不过它却是正性肌力最弱者）。（二） 认识到心肌的超负荷状态和能量饥饿 状态也是心衰发生恶性循环的一个重要机制80年代末90年代末（三） 后来（90年代以后）又进一步认识到心衰发生和 发展的重要病理基础是心室重构，且是发病率和死亡率 的决定因素。 1 认为心衰是由于启动因素诱发代偿机制及循环内分 泌和心脏组织自分泌、旁分泌，这些代偿和激素又诱 发了心室重构（其中AngII作用较大），后者有加重了 心肌缺血、缺氧、缺能及顺应性减退等，进而使心衰 进一步加重。 2 可见，心衰一旦发生，心室重构也就随之而来，这 时无论病因是否还再存在，心衰都难免发生恶性循环 。也就是说，由于心室重构的存在，心衰序幕一旦拉 开，那是无法闭幕的。 于是心衰的治疗学概念也就发生了根本性转变，即从 短期的、血动学/药理学措施，转变为长期的、修复性 策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。80年代末90年代末此时认为，一个治疗心衰的药物或方法其目标都应该是 能够阻止或逆转心室重构，即，应有抗重塑效应。 1 于是，ACEI及AT1拮抗剂在心衰治疗中的地位就更显得 极为重要。ACEI首先被证明有抗重塑作用。 2 随之，阻剂也有能防治心室重构的作用也渐被循证医 学所证实。 3 醛固酮在心室重构中的作用也随之被重视，因此氨体 舒通也渐被用于心室重构的防治中来。80年代末90年代末 （三）心室重构与心衰（四） 这期间又发现“细胞调亡”也是其机制之一。 细胞死亡有两种方式：坏死和调亡。前者是病理性的；后 者则是由遗传基因控制的生理性的细胞自主死亡过程，是 机体清除严重受损的细胞、不再需要的细胞和癌变细胞的 自身防御性机制。 许多研究发现，引起心室重构的因素，同时也能诱导心肌 细胞调亡，从而加速了心肌细胞的死亡。