临床医生与科研论文张博恒 复旦大学循证医学中心*1w 寻求需要解决的临床问题 w 科研设计 w 如何收集临床资料 w 临床资料的管理及统计处理 w 论文的写作Date2寻求需要解决的临床问题w 临床疗效的评价 Date3临床治疗研究的发展 w 正反两方面的经验和教训 w 发展了科学性的临床疗效考核方法 w 大量临床试验的结果开始用于指导临床 医师的医疗实践, 循证医学的发展w 随着大量新的防治手段的出现，对治疗 的安全性应有足够的认识Date4w应该给病人经过验证确实有效的治 疗Date5评价的内容：w 药物 w 手术 w 预防措施 w 治疗方案（如肿瘤化疗方案)w 特定形式的治疗单元的评价（如净化病 房、监护病房的作用) Date6临床疗效评价设计的原则 (1)明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小 疗效 明确入选标准和排除标准 正确设立对照组和进行随机化分组 由计算出需要研究的病例数 Date7临床疗效评价设计的原则 (2)制订干预措施、步骤、时间、中止治疗 原则 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确的解释w 最重要的是对照组的设立和采用随机化 分组的原则Date8w 寻求需要解决的临床问题 科研设计 如何收集临床资料 临床资料的管理及统计处理 论文的写作Date9临床疗效评价基本设计方案：w 临床试验: 随机对照临床试验非随机同期对照研究 历史对照研究 自身前后对照研究 交叉对照研究 序贯试验 Date10样本大小的确定 第I类误差（假阳性）的概率 第II类误差（假阴性）的概率 1：把握度试验组与对照组的差值, SD标准差P1 P2 分别为治疗组和对照组的疗效 Date11临床疗效评价的三大 要素 设立对照 随机分组 盲法评定*12设立对照组的重要性 w 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所 给治疗的特异性作用结果 ，还可能包含 ：疾病的自行缓解 霍桑效应： 安慰剂效应: Date13w 某些疾病的自然病程和预后十分明确， 医学常识或临床经验表明不予以治疗则 不可能自行恢复，一般不必设立相应的 对照组 w 在大多数情况下，临床疗效评价应设立 明确的对照组 Date14临床疗效评价的目的 w 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗 作用最好的方法就是在治疗组以外，另行设立 一个同样受到关注的对照组，并给予安慰 剂，最后将两者的结果进行比较，得出结 论。w 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 Date15理想的对照组 w 除了未接受所考核的治疗措施外，其病 情特点和预后因素，以及同时接受的其 它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比 Date16对照组的设立方法 (1) w 根据对照组患者所接受治疗内容 w 根据对照组和治疗组的时间关系 w 根据对照组来源的不同Date17对照组所接受的治疗w 空白对照：对照组不给任何处理w 安慰剂对照w 标准对照（“阳性对照”）Date18安慰剂对照w 安慰剂：不含活性成分的制剂 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反 应 适用于病情较轻 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用 （试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）Date19标准对照w “阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗 法作比较 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等 同或优于已经为临床所采用的有效药物 Date20对照组和治疗组的时间关系w 平行对照研究 w 前后对照研究 w 交叉对照研究 w 自身前后对照研究Date21平行对照试验 w 各组同时分别接受不同的治疗 w 同时进行随访观察，比较结果 w 避免了与时间变化有关的许多偏倚 w 强调与自身前后对照或历史对照的区别Date22w 非随机分组 w 随机分组的平行对照试验。Date23研 究 对 象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果 变量 测定Date24非随机分组的平行对照试验w 分组由主管研究的医师决定，或 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗 w 优点：容易被医师和病人所接受，依从性 较高 w 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性Date25随机分组的平行对照试验 (1)w 随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可 比 w 所有的研究对象有完全等同的机会被分 配到治疗组或对照组中去 w 各种已知的或未知的可能影响所考核结 果的因素（如年龄、性别、病情程度和 并发症等）也被机会均等地分配到治疗 组和对照组中。Date26随机分组的平行对照试验 (2) w 最高论证强度，最真实地反映所研究药 物的临床疗效 w 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦 理学的要求更高 Date27前后对照研究验和 交叉对照试验(Crossover design) w 同一组病人先后接受两种不同的治疗 w 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结 果的差别Date28洗脱期（Washout period）w 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前 一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停 止给药，然后开始第二阶段的治疗 w 目的：使第一阶段的作用不致于影响第 二阶段 Date29同组病人的前后对照研究验6W2W2W6WA药冲洗期B药V0V6V8V14Date30交叉对照试验(Crossover design)A药A药B药B药6W2W2W6W冲洗期V0V6V8V14Date31交叉对照试验w 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。w 消除顺序对疗效可能产生的影响w 随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施w 两阶段之间应有一个洗脱期Date32优点w 可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治 疗，消除了不同个体间的差异 w 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血 压和高血脂等 w 研究对象的人数可减少一半Date33缺点 w 应用病种范围受限 w 需要有一个洗脱期 w 每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 w 中途退出治疗者结果不能分析Date34交叉试验例子w 目的：评价中药生脉口服液对心肌病患 者左心室功能和运动耐量的影响 w 方法：随机、双盲、交叉对照试验 w 研究对象：52例患者：随机分为甲、乙 两组各26例Date35自身前后对照研究： w 比较同一组病人用药前后指标的变化， 根据变化程度评价药物疗效和安全性。 w 前提：如果不给这些病人以有效的治疗 药物，其病情(指标)将保持稳定不变w 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价 所研究药物的效果。Date36根据对照组来源的不同w 以文献资料为对照的疗效评价 w 以不同地区或医院病例为对照的疗效评 价 w 历史性对照研究:以既往曾治疗的病例为 对照Date37以文献资料对照的疗效评价w 对照：已发表文献中相同疾病的患者 w 缺点：两组病例的许多特点可比性较差年龄、性别 地区、就诊医院、治疗水平 病期、辅助治疗 具体干预方法、疗效评价方法Date38以不同地区或医院病例为对照 的疗效评价w 治疗组和对照组可比性较差不同的医院有不同的病人收治标准 医院的条件和医护人员的水平不相同Date39不同病例组的前后对照(历史 对照)w 现时所研究的治疗方法的病人与既往治 疗的患同种疾病但未给予该治疗比较 医师收治病人的标准治疗常规和水平随时间而变化 w 目前所治疗病例结果的改善可能是由于 其它因素随时间而变化的结果Date40w 通过校正可减少偏倚但在历史性对照中，有关病情程度的临床 资料往往不全，很难以进行可靠的校正 w 对照组和治疗组的时间间隔越短，则研 究的结果越可靠。Date41序贯试验（Sequential trial)w 事先不固定样本数，每试验一对研究对 象后，马上分析，然后再决定下一步试 验，直到可以判断出结果，可以下结论 时立即停止试验Date42优缺点w 优点：可以避免盲目加大样本而造成浪费，又不 至于样本过小而而得不到应有的结论。 比较适合临床工作的特点 同时计算也比较简便 w 缺点：仅适用于单指标的试验，如观察 疗效系多指标者，应将其综合成单指标 。Date43单病例随机对照试验应用范围： w 慢性疾病需要长期治疗者,例如哮喘、类 风湿性关节炎、冠心病心绞痛。 w 患者服用多种药物，其疗效和不良反应 不能识别 w 目的：筛选出确实对该病例有效的药物Date44方法：w 将需验证的药物各自与相应的安慰剂配 对，组成N对制剂w 以每对药物为一个单位，作随机分配， 决定它的应用时间顺序 w 每对药物用随机方法,决定一对制剂内的 试验药物和安慰剂给药的顺序Date45方法：w 依药物效应发生和达到疗效稳定所需的 时间，决定试验药物的观察期 w 双盲 w 受试者必须合作 w 衡量效应的指标，可用症状缓解、体征 改善或有关实验室指标，并依治疗前后 的动态变化值，作为衡量效果的依据。Date46w 局限性：不能作为治疗该病的可靠证据 ，仅提供有效治疗该病例的依据Date47随机化分组*48随机化分组w 使每一对象都有同等的机会被分配到各 组 w 使各种预后因素（包括已知的和未知的 ）均匀地分布于各研究组，从而达到各 组均衡可比的目的。Date49随机化应符合下列原则：w 医生和病人不能事先知道或决定病人将 被分配到哪一组接受治疗 w 医生和病人都不能从上一个病人已经进 入的组别推测出下一个病人将分配到哪 一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化 分组方法Date50方法：w 简单随机化 w 区组随机化 w 分层随机化Date51简单随机化w 研究对象直接进行随机化分组 w 实施过程中不作任何限制或调整 w 随机数字表、掷硬币等Date52例w 将24名病人随机分配至两组w 随机数表中左起第一列上头五行的随机 数字 w 并任意规定：双数A组单数B组Date53进入研究顺 序随机数字分组进入研究顺序随机数字分组15B130A23B142A34A153B47B169B59B179B69B187B77B197B83B206A94A213B104A220A116A231B126A247BDate54缺点：w 如果受试病例数较少,则各组病人数会出 现不平衡现象，各组也可能不均衡Date55病人分配累计顺序编号A组累计数B组累计数A/B4130.338170.1412570.7116790.78208120.67249140.64Date56区组随机化w 优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病 例数相等 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照 组病人数保持相对平衡，两组相差人数不 会超过每一区组人数的一半 方法：Date57区组随机化:例w 24例患者 w 随机分配至A、B两组 w 区组含量为4 w 进入每一区组的研究对象2名至A组，2 名至B组Date58可有以下六种方案(1-6):方案123456ABABABABBABABAABBABABAABDate59随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下区组随机化分配结果 方案号264研究对象分组结果BBAABAABBABA研究对象进入研究的顺序123456789101112方案号315研究对象分组结果ABABAABBBABA研究对象进入研究的顺序131415161718192021222324Date60分层随机化w 根据已知对研究结果有影响的因素，事 先设立若干个层次，然后在各层内进