药物新剂型和新技术 呼吸道给药风主要内容n概述n鼻黏膜给药n肺部给药n小结第一节：概述1.1概述n人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如 鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏 膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜给药是目前 研究较多的全身用药新途径之一。n1985年美国新泽西洲罗杰大学出版了专题 讨论会资料，证明鼻腔给药系统在临床治 疗上和药动学上具有明显的优点，是行之 有效，很有发展潜力的给药系统。n在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身 治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。n中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻 腔止吐的记载n北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治 疗头痛n在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识 的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸 食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知.1.2经鼻给药的理论依据n祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的, 在功能上是相互为用的,在病机上是相互影 响的。鼻是人体的官窍之一,位于头面正中, 与肺密切相关;鼻又位于头面部,而“头为诸阳 之会”;鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二经脉 和五脏六腑”。因此,通过经络的传导和调整 作用,鼻腔给药可治疗全身病证。n现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可 以用流动镶嵌模型解释。n药物可以有两种方式穿过黏膜:一是通过黏膜中的 脂质载体通道;二是通过水溶性细胞间隙。n鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻 甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增 加了药物吸收的有效表面积。人体鼻黏膜总吸收 面积约150 cm2 ,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静 脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。n因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换, 药物吸收后可直接进入体循环。2.1鼻黏膜给药的优点n(1) 无胃肠道降解作用; n(2) 无肝脏首过效应; n(3) 药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的 目的; n(4) 药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度 高,某些药 物经鼻给药的生物利用度接近100 % ,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或 其他方法的应用来提高;n (5) 一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好 ; n(6)可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性 或坏死;n (7) 给药方便,易于被患者接受。第二节：鼻黏膜给药第二节：鼻黏膜给药2.2鼻黏膜给药的影响因素1生理因素 n (1) 鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液,称 为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身牵 引力及吞咽动作,使其不断向下向后移动至 鼻咽部。黏液毡约每10 min 更新一次,这将 影响到药物在鼻腔中的滞留情况。n ( 2) pH 值: 正常成人鼻腔的pH 值范围 在6. 67. 1之间,这是药物经鼻给药的限制 条件之一。n(3) 酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物 的代谢,鼻腔中的NADPH2细胞色素P2450 酶 的含量较肝脏高34 倍,能产生一种“伪首过 效应”。n(4) 结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结 构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。n(5) 其他疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的 生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受 到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时 间和吸收情况.2药物的理化性质和剂型方面：n药物分子量n药物的p Kan油水分配系数n溶液PHn药物的浓度和黏度n剂型方面药物分子量n药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有 着密切的关系, 通常分子量小于1000的化合 物鼻腔给药后, 生物利用度较高, 但在有吸收 促进剂存在的情况下, 药物的分子量大于 6000, 也能获得较好的吸收。n多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前 尚未阐明, 许多药物的生物利用度与分子量 有密切关系(表1)分子量的影响注：-：4-氧-4氢-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190； -：对氨基马尿酸，Mr：194；-：色氨酸钠， Mr：512； -：胰岛素， Mr：5200；-：葡聚糖， Mr：70000n药物的p Ka 值也是影响药物鼻黏膜吸收的 重要因素。n药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药 物解离度的影响,分子在非离解pH 条件下吸 收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离 后,吸收最差。药物非解离部分的多少,取决 于药物的解离常数( Ka) 和体液的pH。药物的p Ka 值脂溶性大的药物容易吸收。n鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有“脂质筛”特性脂 溶性大的药物容易通过,并且药物的油(辛醇)-水分 配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性关系 。油-水分配系数溶液的pHn正常人的鼻腔分泌液pH值为5.56.5，鼻用制剂的 pH值不超过7.0。n生长激素经大鼠鼻腔给药后溶液的pH和渗透压对 血药浓度的影响，见图溶液pH对大鼠鼻腔吸收生长激素后的血药浓度影响（均为等渗）（-：pH=5；-：pH=6；-：pH=7）药物的浓度和制剂的粘度n多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而 增大, 少数药物例外。n增加药物溶液的粘度，可以降低鼻纤毛清 除率，提高生物利用度。2.3鼻黏膜给药的剂型滴鼻剂鼻腔给药 的最简单 的一种剂型 气雾剂最常用于肺部吸入给药 和体表外用给药 喷雾剂喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高 粉剂药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型 凝胶增加药物在鼻腔的保留时间 、提高生物利用度的目的 微球微粒和毫微 粒 脂质体提高生物利用度 乳剂其他阳离子树脂 n剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药 物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收.n鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉 末剂和微球制剂。n滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂 之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞 留时间仅有1530 min，因此在一定程度上影响了药 物的吸收和疗效。n喷雾剂给药后，药物的分散均匀并以微小的液滴与鼻 黏膜接触；药物在鼻腔中的滞留时间延长，药物的吸 收比较完全。n微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生 物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至4h。 此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在 很大程度上提高了药物的生物利用度。2.4吸收促进剂n吸收促进剂可以促进药物的经鼻吸收,常见 的有:合成的表面活性剂、胆酸钠类、环糊 精类、脂肪酸类、磷脂类、环形肽类等。n吸收促进剂对鼻纤毛有一定的毒性,有的损 伤甚至是不可恢复的,因此要求人们使用对 鼻纤毛毒性小的吸收促进剂,并且在制剂研 究时考察其对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上 皮生理结构的影响。类 别举 例胆酸盐表面活性剂 螯合剂脂肪酸 磷脂类甘草酸衍生物 梭链孢酸衍生 物 O-酰基肉碱 环糊精 阳离子化合物胆酸钠（C）、牛黄胆酸钠（TC）、甘氨胆酸钠（GC） 、脱氧胆酸钠（DC）、牛黄脱氧胆酸钠（TDC）、甘氨 脱氧胆酸钠（GDC）； 聚氧乙烯月桂醇醚（BL-9）、皂角苷； 乙二胺四乙酸钠（EDTA）、水杨酸盐、枸橼酸盐、胶原 N-乙酰衍生物； 油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、单油酸甘油酯； 溶血卵磷脂（LPC）、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血 卵磷脂； 甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠盐； 牛黄二氢甾酸霉素钠（STDHF）、二氢甾酸霉素钠； 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、月桂酰基肉碱； 、-环糊精、二甲基-环糊精（DM-CYD）； 壳聚糖（Chitosan）、氯化十六烷基吡啶（CPLP）、聚 左旋精氨酸（Poly-L-Arg）吸收促进剂的作用机制n降低粘膜层粘度，提高粘膜的通透性n抑制药物作用部位的蛋白酶水解的作用n与鼻粘膜的相结合，改变粘膜的结构n改变鼻粘膜的电位和阻抗，增加细胞间的 通透性n加速鼻粘膜处血流速度，提高膜两侧药物 的浓度梯度1.胆酸盐及其衍生物 作用的机制：n在鼻粘膜的上皮细胞中形成暂时性的亲水性的跨 细胞膜通道；n与多肽类药物结构中正电荷的残基形成离子对， 使得分子具有一定的脂溶性；n螯合细胞间隙中的Ca2+，产生细胞间隙通道；n降低制剂和鼻腔粘液层的粘度；n抑制药物作用部位的蛋白酶的水解胆酸盐作为胰岛素鼻腔 给药的人体试验结果胰岛素制剂吸收促进剂绝对生物利用 度(%)受试人群喷雾剂 滴鼻剂 喷雾剂 喷雾剂1%DC 1%GC 4%GC 1%STDHF20 1212.5 67.5 11.4健康志愿者 II型糖尿病人 健康志愿者 健康志愿者2.环 糊 精 -环糊精的褪黑激素鼻腔给药图10-8. 褪黑激素鼻腔和口服给药后的血药浓度时间比较 （：0.2mg+0.75%-CYD，鼻腔；： 0.4mg+0.75%-CYD，鼻腔；*：2.5mg,口服）二甲基-CYD对纤毛运动频率的影响3.壳聚糖 具有良好的生物粘附性能 ，壳聚糖是一种阳离子聚合 物，结构中的氨基可以与细 胞膜中的阴离子成分结合， 形成一条细胞旁路通道。2.5粉雾剂n定义：一种或一种以上的药物，经特殊的 给药装置以微粉形式给药后进入呼吸道， 发挥全身或局部作用的一种给药系统，具 有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点 。n按药用部位不同，分：经鼻用粉雾剂口腔肺吸入粉雾剂n 粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的不 足，综合粉体工学的知识而发展起来的一种新剂 型，其使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳 定性好，干扰因素少。n粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流 是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难 ，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和 儿童使用，而气雾剂吸入给药时，即使经过指导 ，也约有30的病人不能正确使用。 粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而 作为呼吸道粘膜吸收制剂，具有以下一些特点：n无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应，药物吸收迅速，给药 后起效快。n大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的 应用来高，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药n无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激n药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危 险n药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；n患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人n不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性。鼻用粉雾剂n是一个具有巨大发展潜力的新剂型。它采用生物粘附技术 ，将主药与生物粘附物质制成含药微球，经特殊的装置将 药物释放至鼻腔内，微球吸水膨胀，粘附于鼻粘膜上，可 长时间释放药物，提高生物利用度。鼻用粉雾剂上市品种很少，仅在80代初期，英国和日本曾开发了鼻用粉末喷雾 装置（Taissi），用于色甘酸钠和偏头痛药物双氢麦角胺的 鼻腔喷入给药，可能是由于给药装置的缺陷，该产品一直未能扩大其应用。90年代中期，世界著名的药用喷雾泵生 产厂-德国的Pfeiffer公司和法国的Valios公司，均开发成功 鼻用单剂量粉末吸入装置，装置简单、可靠，易于使用， 但至目前为止，采用上述装置进行鼻内给药的产品尚未上 市。粉雾剂的研究关键n能否到达肺泡是粉雾剂 开发的技术关键。 可溶性的药物可能很快被肺组织 溶解，不 溶性的药物就难于吸收，会被肺部纤毛排 出，此外还要求到肺泡的药品没有刺激性 ，保证对 病人的安全，且即使多剂量给药 也无潜在性损伤 。n粒径大于8微米就会被上呼吸道截留住，小 于05微米粒径到肺泡后还容易回吐出来 ，因此15微米是肺泡应用的最合适的粒 径。此外还要粉体抛松，溶解性好，与气 管表面没有静电，堆密度小，形态为 球型 ，不能为针 状结晶，休止角小于3度，这 样的粉体学特征构造是粉雾剂 的最合适选 择。 影响粉雾剂疗效的因素1.粉雾剂剂本身的因素粒子的初速度粒径粒度分布形态初速度越大粒子惯性撞击咽喉部的概率越大，在 咽喉部的截留越多细的药物粒子易于向肺泡分布由于微分化不完善，往往有少量的大粒子 ，