第十二章 抗 生 素Antibiotics张彦文2011.06知识目标：学习目标u掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结 构和青霉素类典型药物的合成u掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结 构特点u掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结 构特点 、理化性质、作用机制及作用特点u熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及 青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造u了解抗生素的来源及新进展能力目标：学习目标u能写出青霉素类、头孢菌素类的基本结构与主要结构特点，大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头 孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构 式u能应用各类抗生素典型药物的理化性质解 决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临 床应用问题抗抗 生生 素素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素同同 步步测测 试试本章结构图简 介定义:抗生素（Antibiotics）是某些微生 物的代谢产物或合成的相同结构或结构 修饰物，在低浓度下对其他微生物有选 择性抑制或杀灭作用的药物。抗生素按化学结构分为： -内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类 其他类简 介抗生素的抗菌谱青霉素类： G+有效，对G-抑制作用很弱。 半合成的羧苄对绿脓有效。链霉素：主要对G-有效。氯霉素、四环素、红霉素:广谱抗生素， 对立 克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作 用。头孢菌素类:广谱抗生素多肽多烯类:对霉菌有显著抑制作用。阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素等有抗癌 作用， 称为抗肿瘤抗生素。抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌 不能生长繁殖。(-内酰胺抗生素) 抑制细菌蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素 ，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制细菌DNA合成(多粘菌素) 抑制细菌RNA合成 损伤细菌细胞膜 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。 头孢地嗪，亚胺培南耐药机制使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵 出细胞抗生素的来源为：生物合成 人工半合成或全合成简 介抗生素的来源（生物合成）发酵 提纯 溶剂法离子交换（树脂）法吸附法沉淀法第一节-内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的分类与结构特征分 类 青霉素类头孢菌素类非典型的-内 酰胺抗生素类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类基本结构-内酰胺 青霉素类 头孢 菌素类碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺类抗生素的结 构特征 u都有一个四元的-内酰胺环。u-内酰胺环是平面结构。u与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。u-内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。u抗菌活性与旋光性密切相关。相关链接-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑 制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌 （见下图）。由于-内酰胺类抗生素的结构 与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象 相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞 壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌 膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。-内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺抗生素的作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地 和酶活性中心以共价键结合 不可逆的抑制肽聚糖转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡本类药物的毒性（选择性）哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G对G+的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因青霉素类天然青霉素天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。 其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床 应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本 高，所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天， 从事葡萄球菌研究的弗莱明（Alexander Fleming）度假 回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周 围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为 他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但 他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现 象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌 的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即 青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。 1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。 1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素类抗生素的结构特 征u基本结构：都有一个四元的-内酰胺环，母核为-内酰胺环并氢化噻唑环。u-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面 ，两环沿稠合边折叠。u有一个羧基， -内酰胺环的位连接一个酰胺 侧链。u有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对 构型为2S、5R、6R者有活性。典型药物化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基 ）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸 。又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG ） 青霉素 Benzylpenicillin性 状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合物结构中最不稳定的部分，易发生水解开环而失去抗菌活性。青霉素青霉素的分 解反应OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2O D-青霉胺青霉醛H+酸性条件青霉酸u不耐碱。u不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水 解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时 ，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青 霉烯酸u不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的 原因。青霉素鉴别：具有-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用：本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如 链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的 全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的 特效药。青霉素课堂活动不可以。 因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成 水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制 成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。讨论： 青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？拓展提高青霉素的过敏反应 青霉素的过敏反应非常普遍。引起过 敏反应的基本物质有两种，一种是外源性 的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白， 减少其含量而降低过敏反应的发生率。另 一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解 产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环开环 后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、 四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应 越强。实例分析下列用药合理吗？某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合 用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失 活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。其他碱性 注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青 霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液 合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、 去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。青霉素的问题即青霉素的缺点：u不耐酸（不能口服）u不耐酶（易引起耐药性）u易发生过敏反应，且交叉过敏u抗菌谱窄。半合成青霉素u主要类型：耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素u改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6- APA）为中间原料,在氨基上接上不 同的取代基。6APA 6-Aminopenicillanic Acid半合成青霉素改造方 法半合成青霉素的结构特征u耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳 原子上引入吸电子基团,如非萘西林（苯氧乙基 青霉素）。u耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳 原子上引入空间位阻大的基团，。如萘夫西林 （乙氧萘青霉素）等。u广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳 原子上引入极性、亲水性基团，本类药物有氨 苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。1. 耐酸青霉素 设计思路： 特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服与青霉素G的结构差别 青霉素V 苯氧乙基青霉素非奈西林（Pheneticillin）阿度西林 Azidocillin位： O、N、X 2. 耐酶青霉素 设计思路：耐药性原因 三苯甲基青霉素设计方法设计方法：（1）6-位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团（2）6-HOCH3、甲酰氨基，耐酶抗生素结构共同的特点：侧链上都有较大取代基，占用较大的空间苯唑西林钠（Oxacillin Sodium）又名：苯唑青霉素纳第一个耐酸耐酶的青霉素在苯环的邻位引入卤素：使耐酶耐酸的性能提高。如氯唑西林、双氯西林。氯唑西林钠 Cloxacillin Sodium3. 广谱青霉素 设计思路： 阿地西林 Adicillin研究发现：改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。极性亲水性基团：-NH2、COOH、-SO3H等A. 亲水性越 ，对G-作用 ，对绿脓杆菌有效，有利口服吸收，B. 对青霉素结合蛋白的亲和力。设计方法：（1）在青霉素侧链导入NH2（亲水性）氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）又名：氨苄青霉素阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素（2）设计COOH、-SO3H：对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效羧苄西林磺苄西林（3）设计含氮杂环：美洛西林对绿脓杆菌更为有效（4）前药的设计：2-COOH亲水性强，口服吸收效果差将COOHCOOR：应用前药原理设计提高药物的亲酯性，改善吸收效果，提高生物利用度。匹氨西林：氨苄西林酯 小结（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度（2）耐霉青霉素：位阻大的取代基（3）广谱：增强极性（4）成酯：长效前药，口服口服不吸收，须注射给药，抗菌活 性与羧苄西林相似，主要用于铜绿 假单孢菌的感染磺苄西林 Sulbenicillin口服不易吸收，须注射给药，毒性 较低，体内分布广，主要用于铜绿 假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感 染羧苄西林 Carbennicillin对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但 口服效果差，主要用于肠球菌、痢 疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及 流感杆菌等引起的感染氨苄西林 Ampicillin耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服 或注射，但半衰期较短。主要用于 耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表 皮葡萄球菌的周围感染苯唑西林 Oxacillin对酸稳定，对耐青霉素G的金黄色 葡萄球菌的作用较强萘夫西林 Nafcillin耐酸，口服吸收良好C6H5OCH(CH3)-非奈西林 Phenethicillin作用特点R药 物结构通式常见半合成青霉素化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲 基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐 一水合物。半合成青霉素的典型药物苯唑西林钠 Oxacillin Sodium合成方法：苯唑西林性 状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶于水，微溶于丙酮。稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热30分 钟，放冷后在339nm处有最大吸收。因苯唑西林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。苯唑西林钠氨苄西林钠 Ampicillin Sodium化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨 基-2-苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-