第五讲胰岛素的分类和发展史本讲内容 胰岛素的发现和发展历程 胰岛素的分泌模式和作用分类胰岛素的发现之旅Edouard Laguesse (法)将胰腺细胞团命名为Langerhans 胰岛Jean de Meyer (比利时)将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素，以表明来源于Langerhans胰岛潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;2-4.Paul Langerhans (德) 发现了胰腺内具有分泌功能的细胞团Joseph Von mering 和 Oscar Minkowski (德)证实胰腺细胞团在糖尿病发病中的核心作用Thomas Cawley (英)在文献上最早报道胰腺与糖尿病的关系1893年1889年1788年1869年1910年胰岛素的发现与诺贝尔奖结缘潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5-6.1921-1922年，从狗的胰脏成功提取了符合所有药用条件的活性胰岛素并用于临床James B Collip (化学家)Frederick Banting (外科医生) 获1923年 诺贝尔医学奖 Charles Best (研究生) John Macleod (生理学家)获1923年 诺贝尔生理学奖为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献， 将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为联合国糖尿病日胰岛素初次在临床使用1922年1月1日，Banting和Best首次给14岁的糖尿病患儿注射了胰腺提取物，使其血糖下降至正常水平潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5.另一名糖尿病儿童 Ted Ryder 则因之活至76岁Leonard Thompson胰岛素治疗后胰岛素治疗前每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃猪 /牛动物胰岛素1922速效胰岛素类似物- 门冬胰岛素基础胰岛素类似物- 地特胰岛素预混胰岛素类似物- 双时相门冬胰岛素301990s2000s基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物第1代胰岛素第2代胰岛素第3代胰岛素时间更好地模拟生理 - 更安全、更方便改善免疫原性 - 减少过敏反应补充外源性胰岛素 - 控制血糖第1代胰岛素的进步与不足郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.进步： 补充外源性胰岛素，控制血糖；来源广泛，价格便宜不足： 动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现动物胰岛素从第1代胰岛素到第2代胰岛素的飞跃： 显著改善免疫原性B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸潘长玉主译. Joslin糖尿病学(第14版). 北京: 人民卫生出版社,2007:78.GLyPheLIeValGluGLn CysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCys GlyGluArgGly PhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSAlaAlaValSerThrIleThr8第2代胰岛素的进步与不足人胰岛素的特点：与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞（诺和诺德公司）、大肠杆菌（礼来公司）等为宿主基因合成，为原研的人胰岛素制剂相比动物胰岛素的进步：免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其他副作用少作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量皮下注射吸收速度快，作用时间短不足：不能更好地模拟生理性胰岛素分泌短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射，进餐时间的改变影响血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.从第2代胰岛素到第3代胰岛素的飞跃： 更好模拟生理性胰岛素分泌诺和灵 R、诺和锐、诺和灵30R、诺和锐 30、诺和灵 N、诺和平 产品说明书GLyPheLIeValGluGLn CysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCys GlyGluArgGly PhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSThyThyIleSerAsp门冬胰岛素人胰岛素29 地特胰岛素2814碳脂肪酸侧链 (肉豆蔻酸)第3代胰岛素的特点更好模拟生理性胰岛素分泌整体血糖控制更好低血糖风险更低注射时间更灵活、方便胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.本讲内容 胰岛素的发现和发展历程 胰岛素的分泌模式和作用分类1.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011 2.Duckworth WC. Endocrine Rev 1988;9:319-45.生理性的胰岛素分泌模式胰岛细胞中储备胰岛素约200U，胰岛素呈脉冲分泌包括基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌：正常人每天约分泌2550U，基础和餐时胰岛素的分泌量各约占50%胰岛素（mu/L）802508162408864时间（小时）进餐葡萄糖(mmol/L)餐时 胰岛素葡萄糖基础 胰岛素 是空腹状态下的胰岛素分泌，不依赖于进食，血浆胰岛素浓度为515U/ml 主要生理作用：抑制肝糖原和糖异生的产生和释放入血，使人体在基础非进餐状态的血糖维持在正常水平 分泌量：约18-32U/24h（0.71.3mg） 模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062. 2.潘长玉主译.糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.5:117.4:0025507516:0020:00 24:004:00胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时 间基础胰岛素生理性的胰岛素分泌基础胰岛素基础胰岛素分泌药用基础胰岛素什么是基础胰岛素什么是餐时胰岛素 进餐刺激后反应性分泌的胰岛素，血浆胰岛素水平可达到空腹时的310倍 主要生理作用：抑制餐后血糖急剧升高，使人体在进餐后1h血糖很少超过8mmol/L，并在餐后2h回落到 接近空腹状态血糖水平 模拟生理性餐时胰岛素分泌，控制餐后血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062. 2.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范20114:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时 间早餐餐时 胰岛素餐时 胰岛素餐时 胰岛素 餐时胰岛素生理性的胰岛素分泌餐时胰岛素分泌药用餐时胰岛素什么是预混胰岛素 在短效/速效胰岛素里加入了不同比例的鱼精蛋白，使一部分胰岛素变成中效成分，如：预混人胰岛素30R /预混胰岛素类似物30：短效/速效成分占30%，中效成分占70%预混人胰岛素50R /预混胰岛素类似物50：短效/速效成分占50%，中效成分占50%4:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时 间早餐 预混 胰岛素预混 胰岛素预混胰岛素2次/日 药代模拟曲线生理性的胰岛素分泌短效/速效成分中效成分药用预混胰岛素中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011,第30页.作用类型分代作用时间产品举例基础胰岛素（模拟生理性基础 胰岛素分泌）1代长效胰岛素PZI2代中效人胰岛素 诺和灵N3代长效胰岛素类似物诺和平餐时胰岛素（模拟生理性餐时 胰岛素分泌）2代短效人胰岛素诺和灵 R3代速效胰岛素类似物诺和锐预混胰岛素（兼顾空腹和餐后 血糖控制）2代预混人胰岛素 诺和灵 30R、诺和灵 50R3代预混胰岛素类似物 诺和锐 30、诺和锐 50胰岛素按作用类型的分类中国2型糖尿病防治指南2010年版 产品说明书胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间注射时间短效胰岛素（RI）15-60 min2-4 h5-8 h餐前30min速效胰岛素类似物（门冬胰岛素 ）10-20 min1-3 h3-5 h紧邻餐前中效胰岛素（NPH）2.5-3 h5-7 h13-16 h早晨、晚间或睡前长效胰岛素（PZI）3-4 h8-10 h长达20 h早餐前1h或晚餐前1h长效胰岛素类似物（地特胰岛素 ）3-14h24 h早晨、晚间或睡前预混胰岛素 （HI 30R，HI 70/30）0.5 h2-12 h14-24 h餐前30min预混胰岛素（50R）0.5 h2-3 h10-24 h餐前30min预混胰岛素类似物 （预混门冬胰岛素30）10-20 min1-4 h24 h紧邻餐前常用胰岛素制剂的作用特点和注射时间小结 每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃 第1代动物胰岛素补充外源性胰岛素，控制血糖 第2代人胰岛素控制血糖更稳定，改善免疫原性，减少过敏反应 第3代胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险减少 胰岛素可以分为餐时胰岛素、基础胰岛素和预混胰岛素餐时胰岛素补充生理性餐时胰岛素分泌，降低餐后血糖基础胰岛素补充生理性基础胰岛素分泌，降低空腹血糖预混胰岛素可补充生理性餐时和基础胰岛素分泌，兼顾餐后和空腹血糖控制谢 谢！