抗菌药物合理使用 的微生物学、药学基础杨泽民Date1广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 清洁手术抗菌药物应用的误区 细菌培养结果的错误判断 肠炎沙门菌性食物中毒抗菌药物治疗给 药方法的错误 医师药师对抗菌药物文章与说明书不能 真正理解引言Date2广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部抗菌药物合理使用的微生物学基础抗菌药物合理使用的药学基础Date3广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部第一部分抗菌药物合理使用的微生物学基础Date4广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部正常菌群与微生态平衡常见（条件）致病菌细菌的耐药Date5广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部正常菌群与微生态平衡Date6广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部一.正常菌群定义 正常菌群：是指在正常人的体表和与外 界相通的眼结膜，口腔、鼻咽、肠道、泌尿生殖道等腔道黏膜中寄居的、在长 期的进化过程中形成的，对人不但无害 而且有益的生理性微生物群（正常微生 物群normal microbiota）。Date7广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 由于生理性微生物群以细菌为主，而且对细菌研究得较多而深人，故将其通称为正常菌群(normal flora of bacteria,或normal flora)。Date8广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 正常菌群在机体健康或正常情况下不致病，只是在抵抗力低下时才导致疾病，故又称为条件致病菌或机会致病菌。能引起机体发生疾病的微生物则称为病原微生物。Date9广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 常居菌 、暂居菌或过路菌 ： 由于正常菌群大部分是长期居留于人体的，故又称为常居菌，也有少数微生物是暂时寄居的，称为暂居菌或过路菌 Date10广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部二.正常菌群的作用1 生物拮抗(antagonism) 正常菌群通过粘附和繁殖能在人的皮肤 或黏膜表面形成一层自然菌膜,这种非特 异性的保护膜,可帮助机体抵抗致病微生 物的侵袭及定植,从而对宿主起到一定程 度的保护作用 Date11广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部拮抗作用的机制：竞争黏附(占位性保护)作用，正常菌群通过其配体与相应上皮细胞表面受体结合而黏附，并能形成细菌生物膜，发挥 屏障和占位性保护作用，使外来致病菌 不能定植进而侵入门户侵袭机体。 Date12广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部产生有害代谢产物：如厌氧菌等细菌产生乙 酸、丙酸、丁酸及乳酸等脂肪酸降低了环境 中的pH与氧化还原电势，使不耐酸的细菌和 需氧菌等受到抑制；有些菌可产生H2O2而杀伤其他细菌，如口腔中的链球菌对白喉棒状 杆菌和脑膜炎奈瑟菌以及阴道中乳杆菌 (lactobacillus)对其他细菌的抑制均与产生H2O2有关；另外某些细菌产生细菌素以及放线菌与真菌产生抗生素而抑制杀灭其他敏 感菌，如肠道内大肠埃希菌产生大肠菌素对 志贺菌等有抑制作用。 Date13广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部营养竞争作用：因为不同细菌所含酶类不同，所以对营养物质的利用能力也就不同，因此，在含有一定营养物的环境中，正常菌群通过营养争夺，大量繁殖而处于优势地位(优势菌群)。 Date14广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 实验发现，以鼠伤寒沙门菌攻击正常的 小鼠，需10万个活菌才能使其致死；若先给予口服链霉素来抑制其正常菌群， 则10个活菌就可引起死亡。这表明应用抗生素破坏正常微生物群后，大大提高 了宿主对外袭菌的易感性。Date15广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部2.营养作用 正常微生物群参与了机体的物质代谢、营养物质转化及合成。主要表现在氮的利用、糖的代谢及维生素的合成，如肠道内脆弱类杆菌和大肠埃希菌可产生维生素K和维生素B族，乳杆菌和双歧杆菌等可合成叶酸、烟酸及维生素B族供人体利用。Date16广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部3.免疫作用 正常菌群作为抗原既能促进机体免疫器官的发育；也可刺激免疫系 统发生免疫应答。产生的免疫效应物质 如SIgA（分泌型免疫球蛋白）、效应T细胞有限制正常菌群本身的危害作用， 又对具有与正常菌群发生交叉反应抗原 的致病菌产生一定抑制或杀灭作用。 Date17广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部4抗衰老作用 正常菌群中双歧杆菌、乳 杆菌及肠球菌(enterobacterium)等许多细菌具有抗衰老作用。其机制之一认为 与其产生过氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)有关。SOD是一种抗氧 化损伤的生物酶，能催化自由基(O 2-)歧 化，以清除O 2-的毒性，保护组织细胞 免受其损伤。 Date18广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部5.抗肿瘤作用 研究表明，肠道内正常菌群如双歧杆菌和乳杆菌均有抑制肿瘤作用，但其作用机制尚未 完全阐明。可能为：通过自身产生的多种酶类将某些致癌物 (carcinogen)或前致癌物(Procarcinogen)转化成无害物质，如降解亚硝酸胺为仲胺和亚硝 酸盐而排出体外；通过激活巨噬细胞等发挥免疫功能而抑制肿 瘤。 Date19广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部部位常见菌种 皮肤葡萄球菌、棒状杆菌、绿脓杆菌、丙酸杆菌、白色念珠菌 口腔链球菌（甲型或乙型）、乳酸杆菌、螺旋体、梭形杆菌、 白色念球菌（真菌） 、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、奈瑟 氏球菌、类白喉杆菌等 胃正常一般无菌 肠道类杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、厌氧性链球菌、粪肠球菌 、葡萄球菌、白色念珠菌、乳酸杆菌、变形杆菌、破伤风 杆菌、产气荚膜杆菌等三. 人体各部位常见的正常菌群Date20广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部甲型链球菌、乙型链球菌、奈氏球菌、肺炎球菌、流感 杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等鼻咽腔眼结膜皮表葡萄球菌、结膜干燥杆菌、类白喉杆菌等阴 道乳酸杆菌、白色念球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等尿 道表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、耻垢杆菌等Date21广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 生活在不同环境人群的正常菌群略有不同， 正常菌群在人体各部位的分布种类与数量也有差异。 机体的多数组织器官是无菌的，即便偶尔少量侵入血流和组织器官，也可由非特异性免 疫因素如吞噬细胞所清除。若有侵入的细菌 未被消灭，则可引起感染。因而在医疗实践 中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格 执行无菌操作，以防细菌感染。 Date22广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部三.微生态与微生态平衡 （一）微生态学： 是一门研究正常微生物群的结构、功能，以及与其宿主相互关系的一门新兴学科，研究 范畴包括微生物与微生物、微生物与宿主， 以及微生物和宿主与外界环境的相互关系， 侧重研究正常微生物群的生态平衡、生态失调和生态调整。 Date23广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部（二） 微生态平衡 微生态平衡(micro-eubiosis)是在长期进化过程中形成的正常微生物群与其宿主在不同发 育阶段的动态的生理性组合。不同年龄，不 同发育阶段，不同生态空间，不同种属都有 其特定的微生态平衡。微生态平衡是在自然 条件下自我形成的在受一般干扰的情况下 可以通过自我调节再度重建。但是，当受到 大的干扰和破坏，超过自动调节限度时，则 会出现微生态失调。 Date24广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部（三）影响维生态平衡的因素1.使用抗菌药物 机体因感染性疾病使用抗菌药物，特别是长期服用广谱抗菌药物后，正常 菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量 繁殖而致病，这是抗菌药物治疗原感染性疾 病或预防某些微生物感染过程中发生的一种 新感染，即二重感染或重叠感染 (superinfection)，是微生态平衡被破坏的较 严重后果，系一种菌群失调症(dysbacteriosis)。Date25广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部2正常菌群寄居部位改变 正常菌群寄居在机体的一定部位即微生态环境，如果寄居部位改变，进入正常无菌部位就可引起疾病。 例如外科手术时可将患者皮肤黏膜的正常菌群经手术切口进入血流、腹腔、胆囊、胸腔、泌尿生殖道等部 位大量繁殖则可引起相应的感染；支气管镜、膀胱镜 检查、导尿管、引流管、血管插管等侵入性的诊疗操 作均可将黏膜或皮肤的正常菌群带入到肺部、泌尿生 殖道、血流中而大量繁殖，分别引起肺炎、泌尿生殖 道感染、败血症等感染性疾病。 Date26广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 构成术后感染的三个阶段污染 定植 感染 抗 菌 药 物 Date27广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部3.免疫抑制剂、激素、细胞毒药物的使用及射线照射等能使机体免疫功能降低，从而可引起微生态失调，导致感染。Date28广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部（四）微生态失衡的分类 1.菌群失调菌群失调是指在原微生境或其他有菌微生境内正常微生物群发生的定量或定性的异常变化，主要是量的变化。因此，菌群失调也称比例失调。 Date29广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 根据菌群失调的程度可以分为以下3度： 一度失调：由于某种原因，一部分菌群受抑制却促进了另一部分菌群的生长，结果造 成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化，这种变化称为比例失调。一度 失调只能从细菌定量检查上发现有变化，在 临床上往往没有表现或只有轻微的反应。当 所致原因去除后，如停用抗菌药，不需加任 何治疗即可自然恢复。因此，度失调是 可逆的；Date30广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 二度失调：比例失调后即使诱因去除，仍然保留原来的失调状态，菌群由生理性组合转变为病理性组合。临床上多有慢性病的表现加慢性肠炎等。二度失调是不可逆的。 Date31广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部 三度失调：原来的菌群大部分被抑制， 只有少数菌群成员占绝对优势状态。临床上多呈急性病状态，且病情凶险。如 艰难梭菌引起的假膜性肠炎等。三度失 调亦称菌群交替症或二重感染 (superinfction)。Date32广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部2.定位转移 亦称易位，是指微生物由原籍生境转移到外籍生境或本来无微生物生存的位置上的一种现象。定位转移的结果导致临床上出现程度不同的感染。如正常微生物群向周围转移，引起下呼吸道感染、肾孟肾炎等，正常微生物群在原位向深层次转移，引起粘膜及粘膜下炎症，正常微生物群向淋巴及血液转移，引起败血症及远隔腔器感染等等。 Date33广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部3.宿主转换 亦称易主，是一种种属宿主的正 常滋生物群成员转移到另一种种属宿主体内 的现象。此种转换中不利的一种结局是引起 新宿主的微生态失调。导致感染发病甚至死 亡，这种感染即外源性感染。如蚊子能长期 保留乙型脑炎病毒和登革病毒，蚤能长期携 带立克次体等，这些昆虫通过叮咬，可将其 正常微生物群传递给人类，从而出现宿主转 换现象，可能引起疾病；空肠弯曲菌是家禽 类肠道正常菌群，侵人人体后可引起腹泻。Date34广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部常见（条件）致病菌Date35广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部格兰氏阳性球菌 一.葡萄球菌(staphylococcus) （一）凝固酶阳性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 1.不产酶：对青霉素敏感 2.产酶：对甲氧西林敏感（MSSA）3.青霉素结合蛋白改变：对甲氧西林耐药（ MRSA）Date36广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部（二）凝固酶阴性葡萄球菌(coag