抗痴呆药物的安全性北京大学第三医院 临床药学室卫红涛2016.09痴呆是一种以认知功能缺损可涉及记忆、执 行、学习、定向、理解、判断、计算、语言、 视空间等，干扰日常生活能力或社会职业功能 ，在病程某一阶段有精神、行为和人格异常。痴呆阿尔茨海默病血管性认知障碍帕金森性痴呆 路易体痴呆额颞 叶痴呆其他MCI VCI轻度中度重度N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块 A40TauPHF-tau改变的激酶/ 磷酸酶活性神经元功能 异常和死亡痴呆AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说 A42 寡聚和沉积A 沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激 慢性炎症治疗神经递质 发生变化药物分类胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐 、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲NMDA受体拮抗剂：美金刚脑代谢改善药：尼麦角林、二氢麦角碱、胞磷胆碱脑细 胞保护药 ：吡拉西坦，茴拉西坦，奥拉西坦钙通道拮抗药：尼莫地平，桂利嗪，氟桂利嗪自由基清除剂：丁苯酞、维生素E神经细 胞营养药：脑蛋白水解物、神经节 苷酯抗炎药：氟比洛芬、糖皮质激素维生素类：维生素B1、维生素B12、维生素D、辅酶A、艾地苯醌、辅酶Q10等。传统 中药：银杏叶类制剂，人参1 胆碱酯酶抑制剂治疗轻中度AD的一线药物（A级推荐） 2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 明确诊断为中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴 拉汀合用（A级推荐） 3 中药干预 银杏叶制剂或鼠尾草提取物可能对治疗AD有效，尚待进一步验证（专 家共识） 4 其他药物和干预 轻中度AD患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦、奥拉西坦、 维生素E等（专家共识）阿尔茨海默病可用于轻中度VaD患者 （B级推荐）1 胆碱酯酶抑制剂美金刚治疗可用于轻中度VaD患者（B级推荐）2 兴奋 性氨基酸受体拮抗剂3 胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合治疗中重度VaD（A级推荐）4 其他治疗血管性痴呆胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀）可用于路易体痴呆和帕金森痴呆 的治疗。 （A级推荐）尚无美金刚用于治疗的有效证据1 认知功能障碍的治疗2 精神症状的治疗3 抑郁症状的治疗4 锥体外系症状的治疗PDD 儿科,6%) 严重的 神经:脑血管意外,癫痫发 作(0.3%多发生在有惊厥病 史的患者) 肾脏:急性肾功能衰竭美金刚不良反应合并以下疾病的患者应当慎重：一、肾功能损害患者：中度肾功能损害（肌酐清除率4060ml/min/1.73m2）患者，减量至10mg/d不推荐肌酐清除率小于 9ml/min/1.73m2的患者使用本品。二、癫痫 患者、有惊厥病史、或癫痫 易感体质的患者应用美金刚时应 慎重。尿液pH值升高的患者服用本品时必须进 行密 切监测 。三心肌梗塞、失代偿性充血性心力衰竭和未有效控制的高血压患者应用美金刚的资料有限，因此这些患者服用本品时应 密切观察。美金刚memantine药物相互作用 抗抑郁药（氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰） 抗精神病药（奥氮平，氯氮平，喹硫平，利培酮 ） 苯二氮卓类（地西泮，氯硝西泮，劳拉西泮） 心脑血管病药（地高辛，华法林，普萘洛尔） 胃肠系统药物（西咪替丁） 抗癫痫药（卡马西平，苯妥英钠） 抗帕金森药（苯海索，司来吉兰） 抗感染药物（氟康唑，利福平，红霉素）药物特点举例多奈 哌齐经CYP3A4和CYP2D6代谢 ，受CYP3A4和CYP2D6诱 导剂或抑制剂作用而影 响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导 剂减少多奈哌齐的浓度,氟西汀、奎尼丁等2D6抑制剂 和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加多奈哌齐的 浓度,同服地高辛、华法令、茶碱、西米替丁时,这些 药物药动学不受多奈哌齐影响 卡巴 拉汀通过胆碱酯酶水解,代谢 不易受其他药物影响卡巴拉汀与地高辛、华法令、安定、氟西汀无相互作 用加兰 他敏经CYP3A4和CYP2D6代谢 ，受CYP3A4和CYP2D6诱 导剂或抑制剂作用而影 响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导 剂减少加兰他敏的浓度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等 2D6抑制剂和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加加 兰他敏AUC10%40%。 石杉 碱甲经过CYP1A2代谢,可能受 CYP1A2诱导剂 和抑制剂 影响尚无资料美金 刚80%以原形排泄左旋多巴，多巴胺能受体激动剂和抗胆碱能药物的作 用可能会增强，巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能 减弱，西咪替丁，雷尼替丁，普鲁卡因酰胺，奎尼 丁、奎宁以及尼古丁与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离 子转运系统，因此也有可能与美金刚产生相互作用， 导致血浆水平升高的潜在风险。脑代谢改善药 尼麦角林、二氢麦角碱、胞磷胆碱 麦角生物碱类药物具有阻滞a受体、增加环 磷酸腺苷的作用，扩张脑毛细血管，增加 脑供血，改善脑对能量和氧的利用，还可 直接兴奋多巴胺和5羟色胺受体，促进相关 递质的释放。 麦角溴烟酯对痴呆和认知障碍可能有一定 改善作用(II级证据)，但尚没有针对MCI患者 进行的疗效研究。尼麦角林 1-受体阻断作用-扩张脑 血管-增加血流量 抑制腺苷酸环化酶-抑制ATP的分解-增加细 胞对葡萄糖的摄取 抑制乙酰胆碱酯酶 增加脑内多巴胺能密集区的多巴胺转导 ，激 活5-HT受体 提高大脑行为机动脑 区蛋白的生物合成 降低血小板的聚集，增加红细 胞的变性能力 钙拮抗作用尼麦角林 常见不良反应头晕 心慌, 面部潮红、低血压、 嗜睡、出汗、肠胃不适、恶心、低热、血尿 酸升高 停药后对症处理症状可消失 速发性变态 反应（胸闷、憋气喘息）：可给 予地塞米松5mg 静脉推注, 约10min 后症状缓 禁用：心肌梗塞，急性出血，严重心动过缓 ，体位性低血压，出血倾向 慎用：高尿酸血症及痛风，长期饮酒，肾功 能不良二氢麦角碱 轻度血管性痴呆 与降压药 合用导致低血压及体位性低血压 严重不良反应！ 一、导致包括腹膜后、心脏、肺和胸膜纤维 化机理可能为通过激活5-羟色胺受体而诱导纤维 化 发生，尤其是心脏瓣膜纤维 化。针对 不同麦角碱类引 起的纤维 化轻重不同，可用其对5-羟色胺受体激活能 力的不同解释。 二、麦角中毒双氢麦角胺最易诱发 麦角中毒（时间 2 天-2 个月 ）。可导致较为严 重后果，甚至死亡茴拉西坦/吡拉西坦 -氨基丁酸的环化衍生物 可透过血脑屏障对脑细 胞代谢具有激活作 用 可通过谷氨酸受体系统产 生促智作用。 可至过敏性休克，皮疹，兴奋 ，激动，失 眠等 可加重锥体外系疾病，Huntington舞蹈症禁 用 肝损伤钙离子拮抗剂 尼莫地平可选择性地作用于脑血管平滑肌 ，扩张脑血管，增加脑血流量，减少血管 痉挛引起的缺血性脑损伤。 尼莫地平能够改善MCI患者的记忆和注意功 能(IV级证据) 但缺乏大样本、随机、双盲、安慰剂对照 研究尼莫地平 常见的副作用主要有头痛、头晕 、乏力、 烦躁、颜面潮红、心悸、胃肠不适、失眠 症等, 一般可自行消失, 不需停药; 静注时血 压有轻度下降、心率加快, 静脉炎; 转氨 酶、碱性磷酸醋酶和y-谷氨酸转氨酶升高等 不良反应。促智药 主要促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡 萄糖的利用，提高神经细胞的反应性和兴 奋性，临床应用较广泛的为吡咯烷酮类药 物。 研究发现促智药可改善认知障碍的总体功 能(级证据)，但更详细的检查却不能显示 其效果。脑血循环促进剂 银杏叶提取剂主要成分是从中药银杏中提 取的黄酮类和萜类活性成分，具有较强的 自由基清除作用和神经保护作用，可抑制 细胞膜脂质过氧化反应，并具有扩张血 管、增加血流和抗血栓形成作用。 银杏叶制剂对延缓正常老人记忆力下降有 轻微作用(I级证据) 不能抑制MCI转化成痴呆(I级证据)。合理应用原则 依据病因选择 有效的药物 依据可能的疾病进展情况选择 依据患者的其他情况选择 合理的品种 剂量滴定 定期进行不良反应相关的检查 注意避免有害的相互作用路漫漫其修远兮 吾将上下而求索谢谢