第三章 药物效应动力学Pharmacodynamics内容提要1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。 第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用 drug action药理效应 pharmacological effect特异性 specificity选择性 selectivity兴奋 excitation抑制 inhibition第一节 药物的基本作用二、治疗效果对因治疗 etiological treatment对症治疗 symptomatic treatment第一节 药物的基本作用三、不良反应 1. 副反应 (side reaction) ：治疗剂量 例: 阿托品2. 毒性反应 (toxic reaction)：剂量过大或蓄积过多急性 慢性 特殊毒性 致癌、致畸、致突变3. 后遗效应 (residual effect) 例: 长期用皮质激素4.停药反应 (withdrawal reaction)：反跳, 例: 可乐定5. 变态反应(allergic reaction)6. 特异质反应(idiocyncrasy) 第二节 药物剂量与效应关系一、量-效关系剂量-效应关系 （ dose-effect relationship量效曲线（ dose- response curve）量反应(graded response)质反应(quantal response)E(% )10050EC500 102030EmaxE(%) 100500logC 0.111030pD2第二节 药物剂量与效应关系二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（minimal effective dose）最大效应（maximal effect, Emax）半最大效应浓度（ concentration for 50% of maximal effect, EC50）效价强度（potency）效能(efficacy)E(%) 100500 logCEmax = efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第二节 药物剂量与效应关系A、B、C、D四种药物的效能与效价比较三、效价强度和效能的比较第二节 药物剂量与效应关系四、剂量概念剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量第二节 药物剂量与效应关系五、药物的安全性评价半数有效量（ median effective dose, ED50）半数致死量（ median lethal dose, LD50）第二节 药物剂量与效应关系五、药物的安全性评价安全范围(margin of safety): ED95 TD5 间距治疗指数（therapeutic index）： TI=LD50/ED50 可靠安全系数 (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99第三节 药物与受体一、受体的概念受体（receptor） 配体（ligand）激动药（agonist）：激活受体的配体拮抗药（antagonist）：阻断受体活性的 配体第三节 药物与受体二、受体的特性特异性（specificity）灵敏性（sensitivity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）第三节 药物与受体三、受体与药物的相互作用D+R DR ERT=R+DR代入KD = DR DRKD = D（ RT- DR）DR第三节 药物与受体三、受体与药物的相互作用E=DR=DEmaxRTKD+ DD = 0 E = 0D KD E=EmaxEC50 KD = D DR =50% RT三、受体与药物的相互作用亲和力(affinity)： KD 平衡解离常数药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD IsoIso+Pro-8.3EC50,KD, 510-9pD2=8.3第三节 药物与受体第三节 药物与受体三、受体与药物的相互作用E= DREmaxRT内在活性(intrinsic activity)： 0 1药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响第三节 药物与受体四、作用于受体的药物分类激动药 (agonist)： 0完全激动药 (full agonist）： =1部分激动药 (partial agonist）： 1拮抗药 (antagonist） =0竞争性拮抗药（competitive antagonist）: 拮抗参数: pA2非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ） 第三节 药物与受体四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药和激动 药合用：Emax不变量效曲线右移 第三节 药物与受体四、作用于受体的药物分类非竞争性拮抗药和激 动药合用：Emax下降量效曲线右移 第三节 药物与受体五、受体理论的演变占领学说修正：内在活性，储备受体二态模型解释药物分类新概念：反向激动药二态模型Ri Ra DRi DRa第三节 药物与受体六、受体类型G-蛋白偶联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶受体 细胞内受体其他酶类受体第三节 药物与受体六、受体类型Ion ChannelsReceptors as EnzymesG Protein-Coupled receptor systemsCytosolic ReceptorsTranscription FactorsGTP GDPG Protein-Coupled Receptor Effector第三节 药物与受体七、细胞内信号转导第一信使第二信使 环磷腺苷( cAMP) 环磷鸟苷(cGMP) 肌醇磷脂(phosphatidyl inositol): 肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) 钙离子(calcium ion)第三节 药物与受体八、受体的调节受体脱敏 (receptor desensitization)下调 (down regulation)受体增敏 (receptor hypersensitization)上调 (up regulation)