12010 72大 纲2中 药 注 射 剂 的 安 全 使 用1.中药注射剂的概况2.中药注射剂常见的不良反应及其原因3.清开灵注射剂的临床应用4.中药注射剂临床使用基本原则33中药注射剂概况中药注射剂的发展历史中药注射剂的使用概况4中药注射剂是用现代科学方法将传统的中草药综合提取或将其有效成分经提取精制而成的现代剂型，是具有 中国特色的自主创新产品。 经历近六十多年的研究和应用，已成为我国临床常用的药品，不仅对某些危急重病症的抢救和治疗发挥着重要的作用，而且在常见病和慢性疾病的治疗中，也起到了举足轻重的作用。1.1 1.1 什么是中药注射剂？什么是中药注射剂？1.中药注射剂概况51941年，百团大战之后的太行根据地。柴胡注射剂（肌注）60年代初期， 20多个品种（静注）抗601注射剂茵栀黄注射液201-2（板蓝根）注射液 70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的， 有资料报道的就有700多种。51.2 1.2 中药注射剂发展简史中药注射剂发展简史61.3药典收录中药注射剂情况1963版药典洋地黄毒甙注射液作为西药收载1977版药典23种1985、1990 版药典 删除了所有中药注射剂1995版药典2000版药典止喘灵、双黄连（冻干）2005版药典止喘灵、双黄连（冻干） 、灯盏细辛、清开灵重新收载，止喘灵71.4目前已有国家批准文号的 中药注射剂总计136个1. 卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁布） ：71个2. 中成药地标升国标品种（ 国家中成药标准汇编 1999- 2002）：42个3. 2005版药典：4个4. 1985-1998年国家卫生部批准的中药注射剂新药(新药转正标准)：10个5. 1999年新药审批办法以来：17个81.5后期新批准的二类新药中药注射剂多数做过规范的、临床试验临床疗效比较确切临床前药理毒理及系统的药学研究制备工艺比较先进质量标准比较完善不良反应相对较少9我国每年使用中药注射剂的患者近3亿人次,年 销售额约为100亿，中药注射剂已覆盖21个省市的 1400多家医院，在中药采购金额最高的20个品种 中，注射剂占16种。91.6 1.6 中药注射剂的使用概况中药注射剂的使用概况1010中药注射剂产业链下面以鱼腥草注射液为例来分析中药注射剂产业链生产厂家 195家产业工人4万； 年产6亿支，产值85亿药农10万人， 年收入1.2亿临床使用每年2.8亿人次 产业链年产值100亿1111特点表现事件 回顾不良反应原因药物 因素患者 因素临床 使用2 中药注射剂常见的不良反应及其原因 药物损害分为药物不良反应（ADRs）和药物不良事件(ADEs)，前者是指合格的药品，在正常的用法、用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。包括药品的副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应等方面；后者是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果 关系，即它包含临床新出现的偶然事件及不良反应（New Clinical Incidents and/or Adverse Reactions）。 中药注射剂也不例外，在发生药物损害甚至致死时，必须划清ADRs与ADEs的界限，分别处理解决。2.1不良反应与不良反应事件的概念事件原因定性鱼腥草注射剂产品质量控制不合格及不合理的用药ADE茵栀黄注射剂盲目地扩大用药对象又错误地给新生儿输入成人量的药液所致ADE刺五加注射剂不合格的管理，人为因素导致注射剂受到细菌污染ADE双黄连注射剂医院将双黄连注射液与头孢、林可霉素等多种抗生素联合使用造成不良事件ADE香丹注射剂某批次热原项目不合格ADE不良反应与不良反应事件的概念14 鱼腥草事件 刺五加事件 茵栀黄事件 双黄连事件06年SFDA正式宣布：决定暂停使用和受理审 批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请 。 08年10月紧急通知，要求暂停销售、使用标示 为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液 。 （细菌污染） （辅料问题）山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液，因不良反应致一名新生儿死亡而遭停用。 （成人剂量） 2009年2月要求各地立即停用黑龙江乌苏里江制 药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液。 （配伍禁忌）2.2 近年来中药注射剂不良反应事件回顾15多发性：多数中药注射剂均有不同程度的不良反应发 生，发生率和严重程度均明显高于口服药；多样性：临床表现的多样性不良反应常涉及多个器官 。以过敏反应和发热反应为多见。品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂；厂间、批间差异性；配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。 2.3中药注射剂不良反应的特点16不良反应常涉及多个器官皮肤粘膜及附件 44.04%发热 20.73%心血管系统 9.33%神经系统 6.94%消化系统 5.18%泌尿系统 0.52%17 过敏反应：过敏反应是中药注射剂最常见的ADR，其过敏反 应轻者表现为皮疹，瘙痒等症状，重者可致过敏性休克， 甚至死亡。 神经系统：表现为头昏，麻木，抽搐，神志不清等； 循环系统：表现为心悸，心慌，心律失常，血压降低等； 消化系统：表现为恶心，呕吐，腹痛，腹泻等； 呼吸系统：表现为呼吸不畅，哮喘等； 泌尿系统：表现为血尿； 血液系统：表现为血小板减少，紫癜等。2.4不良反应的表现18过敏原药物因素中药注射剂所含的有效成分 (如动植物蛋白等) 辅料如吐温等杂质热原反应：原料中或制备过程引入的微生物代谢产物，可 能引起热原反应2.5中药注射剂不良反应的可能原因19患者因素性别和年龄：一般来说，女性比男性ADR发生率略高。尤其是新 生儿、婴幼儿各系统器官功能不健全，易发生ADR。老年 人ADR发生率较青年人高，从生理特点看，老年人各脏器 功能开始减退，药物代谢的速率减慢，并用药物较多，易 发生ADR。高敏人群：中药含有蛋白质等成分，可致过敏反应，少数过敏体 质的患者使用中药注射液后易产生严重ADR，甚至死亡。 具有过敏体质的患者常对多种药物发生过敏反应史，故用 药前应仔细询问患者过敏反应史。20加药方法的影响输液的影响剂量与浓度的影响浓度与微粒的关系输液器的质量缺乏临床辨证用药剂量输液速度多药合用反复用药临床使用因素21多药合用往往导致ADR发生率上升，这是因为联合用药 既可因化学性质的变化、pH值等改变而使微粒数增加，微粒进入血管后，引起局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微 血管阻塞、炎症反应等。如将复方丹参注射液加入常用输液时，微粒数就显著增加，在输液中每增加一种药物，微粒数会显著增加，这也 是引起各种不良反应的重要原因。中草药注射液所含成分复杂，多为大分子有机物，与 0.9氯化钠注射液配伍可因盐析作用可使中药注射液中的多种成分产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生。此外 ，多药合用也会发生药效学或药动学的改变而发生ADR。多药合用22 药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与 血浆蛋白结合成更大分子的复合物而引起过敏反应，反 复用药使致敏的机会大大增加，从而使ADR显著增多。复合物过敏反应半抗原反复用药23中药注射液输注速度应控制在60滴/分钟以内，活血通脉类的注射液更应减缓滴速。有报道输注鱼腥草注射液每分钟80-90滴时致死病例增加，输注速度过快是其原因之一。输注速度过快或药物浓度过高还可导致胃肠道刺激反应。活血化瘀注射液对血管刺激性较大，易致现静脉炎，表现为注射部位不同程度的疼痛、红肿和血管变硬。输注速度过快24所有的药液静滴速度过快均可引起血容量增多，致心脏 负荷过重。值得注意的是，目前许多中药注射液的说明 书对输注速度少有说明。临床用药输注速度差异较大，建议护士在静脉输注中药 注射液时根据患者年龄、病情、药物性质等来调节滴速 ，老年人、儿童、心功能不全者滴速宜慢，并加强输液 过程中的巡视监护。 输注速度过快25不区分患者年龄、心肾功能等差异，一律高剂量起始用 药是引起用药错误的又一因素。据调查，某医院300份血栓通注射液门诊处方，患者在年龄33-78岁之间，其中仅有2.3处方中等起始剂量，其余均给予说明书限定的最高剂量，21的处方超说明书最大剂量使用。一名68岁女性患者，在给予生脉注射液60ml加入250ml 5葡萄糖静脉输注10min后，患者出现大汗淋漓，胸闷虚脱。经停药、平卧并吸氧处置20min后缓解，以后将原处方生脉注射液改为30ml缓慢输注未再发生。一位62岁男性患者在连续30d使用500mg葛根素注射液后，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)由用药前23U/L上升为139U/L，在停药并经保肝治疗后恢复正常。使用中药注射液应根据患者年龄、病情、体症等从低剂量起始，缓慢滴入一次疗程不宜超过2周，并进行安全性监测。 用药剂量较大 26例如：参附注射液的主要成分是人参、附子提取物。该组方用于回阳救 逆，脉绝暴脱之亡阳症。其药性辛热，宜用于阳虚证：畏寒、四肢冷 、甚则冷汗淋漓，伴神疲乏力、气短、语音低微等。禁忌症为阴虚证 ，表现为烦热、盗汗，小便黄赤、大便干结、舌红苔少等。 临床不按照中医理论辨证用药，而是将中药的功能、主治生搬硬套在西医的疾病诊断和症状表现，造成不合理用药。化学研究 模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的，不能一 律套用。缺乏临床辨证，盲目用药 27某些不法厂商在不具备生产条件的情况下粗制滥造，生产出的输液器难以保证质量，因此采购合格的输液器 ，是保证临床安全用药的重要因素之一。输液器的质量用ZWF-4DII微粒分析仪测定了不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，结果表明微粒数随药物的浓度而变化。因此在使用中药注射液时应注意其在输液中的浓度，不应随意加大药物用量。中药注射剂浓度与微粒的关系28 中药注射剂的使用也有其安全范围，随意加大剂量 可能造成不良结果。如双黄连粉针说明书中规定：双黄连粉针剂的剂量为60mgkg/d，药物稀释浓度1%。蔡皓东对158例双黄连粉针不良反应报告分析结果表明：158例中剂量超过60mgkg/d的29例，10岁以下儿童超量 应用23例，药物稀释浓度1%15例，5例药物浓度在1.4%- 4.5%，其中2例出现了严重不良反应。4.3.8 中药注射剂剂量与浓度的影响 29 输液的性质及pH值可影响中药注射剂在溶液中的稳定性， 临床使用时应重视输液的选择，否则可能导致不良后果。 如：复方丹参注射液加在低分子右旋糖酐中曾发生了多 起严重的不良反应，是否与复方丹参加在低分子右旋糖酐有 关，尚需进一步研究。 我们对血栓通注射液在不同输液中的微粒数进行考察 ，结果表明微粒数因输液不同而有差异。因此医生在使用中 药注射剂时应注意输液的选择，注意选用药品说明书中推荐 的输液。输液的影响30 加药方法不当也可造成药物之间发生反应，产生 有害物质或沉淀，引起药源性疾病。 如：黄淑清等对川芎嗪与维生素C在不同加药方式下的 微粒进行实验，结果表明：川芎嗪与维生素C分别加入5% 葡萄糖溶液中微粒数少于两药混合后加入5%葡萄糖溶液中，因此配液是一个重要的环节，应予重视。加药方法的影响312.6中药注射剂的规范使用医生处方中应考虑的 关键要素护士处置中应 注意的操作要点急救处理办法32使用前，医生应熟悉药物，选择知名度较高、质量信 誉较好的企业生产的中药注射液； 使用前，医生应仔细探询患者的药物过敏史，对有些 过敏体质患者应慎用或禁用中药注射剂；做好患者的 健康宣教，介绍药物的优点和可能出现的不良症状； 处方中，应按照中医辨证施治的原则，进行个体化用 药，严格掌握适应证和禁忌证，避免盲目用药，按照 说明书要求的用法与用量使用，更改适应证、用法与 用量以及稀释浓度时，应有充分依据，并告知患者； 医生处方中应考虑的关键要素33按说明书要求选择合适的溶剂和稀释剂作为输