妊娠和哺乳期OTC药物使用黄 仲 义1药物应用双重性和典型事例n药物应用双重性n有效性n安全性n不良反应n毒副作用n典型事例n磺胺酏事件n反应停事件2n反应停事件后使人们注意到药物对胎儿危险性。各国相继就妊娠期药物使用进行立法（法规与政策）。1979年9月美国FDA首次在药物公告中提出了药物标签格式，需标明药物对胎儿危险性（安全性）。其后1989年澳大利亚药物评价委员会（Australian Drug Evaluation Committee, ADEC）发展了相类似，但较美国FDA系统略有扩展系统。此后德国又建立其自己系统。现就美、澳二国系统介绍于下3美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类定义n美国将所有药物按其在动物与人类实验研究中危险性（安全性）所见分为五类：A、B、C、D及X。现分述于下4A类n已有合适的妊娠妇女对照研究证实，在妊娠前、中、后三个月未能证明药物对胎儿具有危险性，且几乎无出现胎儿损害可能性（remote）美国美国FDAFDA妊娠期药物对胎儿危险性分类妊娠期药物对胎儿危险性分类5B类n指动物研究未见药物对胎儿危险性；然而，未曾进行合适的妊娠妇女对照研究n或指动物研究显示药物对胎儿具有不良效应（effect），但合适的妊娠妇女对照研究未能证明药物对胎儿具有危险性。虽有动物实验所见，但该药物应用于妊娠妇女时，几乎无出现胎儿损伤可能性美国美国FDAFDA妊娠期药物对胎儿危险性分类妊娠期药物对胎儿危险性分类6C类n动物实验显示该药物具有致畸性和胚胎毒性（embryocidal）效应，且未进行过合适的妊娠妇女对照研究n或无动物与妊娠妇女研究资料可供应用美国美国FDAFDA妊娠期药物对胎儿危险性分类妊娠期药物对胎儿危险性分类7D类n已存有该药物对胎儿危险性证据，但在某些情况下（例如威胁生命时或严重疾病状态下且无安全性药物可供使用），虽有阳性证据存在，但仍可应用于妊娠妇女美国美国FDAFDA妊娠期药物对胎儿危险性分类妊娠期药物对胎儿危险性分类8X类n该药物的动物实验和人类研究均已证实可造成胎儿异常，或基于人类经验具有胎儿危险性证据，且其危险性明显地超过任何可能的效益，该药物禁用于妊娠或可能怀孕的妇女美国美国FDAFDA妊娠期药物对胎儿危险性分类妊娠期药物对胎儿危险性分类9澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类n澳大利亚将所有药物按其对胎儿在动物与人类实验研究中危险性（安全性）所见分为七类：A、B1、B2、B3、C、D及X。现分述于下10A类n已有众多妊娠与育龄期妇女服用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类11B1类n有限人群妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究也未显示增加胎儿伤害的证据澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类12B2类n少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料不全或不确切，但可应用资料未见增加胎儿损害的证据澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类13B3类n少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料显示增加胎儿伤害发生率，但此伤害与人类相关性未予肯定澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类14C类n由于药物的药理效应可引起或怀疑可引起胎儿或新生儿伤害，但不致畸，且此伤害是可逆的，相关资料应予以细述澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类15D类n药物已引起或怀疑可引起或有可能引起胎儿畸型发生率增高或不可逆伤害，这些药物具有不良药理效应，相关资料应予以细述澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类16X类n可产生胎儿永久性伤害高危险性药物，应禁用于妊娠妇女或可能怀孕妇女澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类17澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类有关说明nB类（包括B1、B2、B3）并不提示其对胎儿安全性大于C类nD类药物并不绝对禁用于妊娠，例如抗癌症药物18美国与澳大利亚分类比较A类美国澳大利亚亚已有合适的妊娠妇妇女对对照研究证实证实 ，在妊娠前、中、后三个月未能证证明药药物对对胎儿具有危险险性，且几乎无出现现胎儿损损害可能性（remote）已有众多妊娠与育龄龄期妇妇女服用过该药过该药 物，且已证证明不增加畸型发发生率和未观观察到对对胎儿直接和间间接地伤伤害19美国与澳大利亚分类比较 B类美国澳大利亚亚 B指动动物研究未见药见药 物对对 胎儿危险险性；然而，未 曾进进行合适的妊娠妇妇女 对对照研究；或指动动物研 究显显示药药物对对胎儿具有 不良效应应（effect）， 但合适的妊娠妇妇女对对照 研究未能证证明药药物对对胎 儿具有危险险性。虽虽有动动 物实验实验 所见见，但该药该药 物 应应用于妊娠妇妇女时时，几 乎无出现现胎儿损伤损伤 可能 性B1有限人群妊娠和育龄龄期妇妇女使用过该药过该药 物，且已证证明不增加畸型发发生率和未观观 察到对对胎儿直接和间间接地伤伤害。动动物研 究也未显显示增加胎儿伤伤害的证证据 B2少数妊娠和育龄龄期妇妇女使用过该药过该药 物， 且已证证明不增加畸型发发生率和未观观察到 对对胎儿直接和间间接地伤伤害。动动物研究资资 料不全或不确切，但可应应用资资料未见见增 加胎儿损损害的证证据B3少数妊娠和育龄龄期妇妇女使用过该药过该药 物， 且已证证明不增加畸型发发生率和未观观察到 对对胎儿直接和间间接地伤伤害。动动物研究资资 料显显示增加胎儿伤伤害发发生率，但此伤伤害 与人类类相关性未予肯定20美国与澳大利亚分类比较 C类美国澳大利亚亚动动物实验显实验显 示该药该药 物具有致畸性和胚胎毒性效应应，且未进进行过过合适的妊娠妇妇女对对照研究；或无动动物与妊娠妇妇女研究资资料可供应应用由于药药物的药药理效应应可引起或怀怀疑可引起胎儿或新生儿伤伤害，但不致畸，且此伤伤害是可逆的，相关资资料应应予以细细述21美国与澳大利亚分类比较 D类美国澳大利亚亚已存有该药该药 物对对胎儿危 险险性证证据，但在某些情 况下（例如威胁胁生命时时 或严严重疾病状态态下且无 安全性药药物可供使用） ，虽虽有阳性证证据存在， 但仍可应应用于妊娠妇妇女药药物已引起或怀怀疑可引 起或有可能引起胎儿畸型 发发生率增高或不可逆伤伤 害，这这些药药物具有不良 药药理效应应，相关资资料应应 予以细细述22美国与澳大利亚分类比较 X类美国澳大利亚亚该药该药 物的动动物实验实验 和人 类类研究均已证实证实 可造成 胎儿异常，或基于人类类 经验经验 具有胎儿危险险性证证 据，且其危险险性明显显地 超过过任何可能的效益， 该药该药 物禁用于妊娠或可 能怀怀孕的妇妇女可产产生胎儿永久性伤伤害 高危险险性药药物，应应禁用 于妊娠妇妇女或可能怀怀孕 妇妇女23美国与澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类比较汇总nB类n美国标准：以对照研究为准n澳大利亚标准：以临床使用度为准nC类n美国标准：动物实验见致畸，无临床对照研究n澳大利亚标准：以临床使用报道为准，未见致畸nD类：二者标准相似n总之，美国标准主张以前瞻性研究资料为准，澳大利亚以 临床回顾性资料为基础，故前者更具科学性24影响药物妊娠和哺乳期危险性（安全性）药物特性n药物三致性致畸性、致突变、致癌性n药物代谢动力学特点n药物穿过胎盘屏障能力n药物排泌进入乳汁能力25各 论26对乙酰氨基酚n分类：B类n可用于妊娠各期缓解疼痛和退热，及哺乳期母体退热n动力学特点：透过胎盘屏障，可排泌入乳汁（低浓度），乳汁/血浆比为0.76-0.50；乳汁中药物t1/2血清t1/2，约为4.5小时（血清3小时）27对乙酰氨基酚n注意点n只可短期应用，高剂量长程应用可引起母体贫血和新 生儿肾病n中毒剂量除引起母体肝损害外，也可引起胎儿肝损及 新生儿黄疸n但本品与Aspirin不同，不影响血小板功能，故不会引 起出血危险n由于可排泌入乳汁，故可引起新生儿过敏反应n除新生儿皮疹报导外，未见由于哺乳期引起新生儿其 它不良反应，故认为本品可用于哺乳期母体28阿司匹林n分类：C类n妊娠期应避免使用，特别是应避免长期或间隙高 剂量应用n动力学特点n可透胎盘屏障，且新生儿水杨酸浓度高于母体 浓度n可排泌入乳汁，乳汁/血浆比，服后3小时为 0.03-0.08，但乳汁中水杨酸盐清除慢，12小时 时可达0.3429阿司匹林n注意点n可影响母体和新生儿凝血机制，导致出血危险性较大n高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关n如在妊娠期发热，需解热镇痛时应以对乙酰氨基酚取代本品n由于本品对血小板功能影响，为避免通过乳汁排泌而影响新生儿凝血机制，哺乳期母体应谨慎使用本品30布洛芬n分类：B类，但在妊娠后三个月分类为Dn妊娠期应避免使用，特别是后三个月，哺乳期可应用n动力学特点n基本不排泌进入乳汁，据报告400mg/次，3次/日，连用3周，乳汁中浓度0.5g/ml31布洛芬n注意点n可用于哺乳期妇女n由于本品为前列腺素合成抑制剂，妊娠后期使用造成宫内动脉导管狭窄，使新生儿出现持续肺动脉高压n本品前列腺素合成抑制剂作用，抑制分娩，延长产程32吲哚美辛n分类：B类，如在妊娠34周后及连续使用超过48小时，分类为Dn妊娠期应谨慎使用，特别是后三个月，哺乳期可应用n动力学特点n可穿透胎盘屏障，母体/胎儿浓度比为0.97n可排泌如乳汁，乳汁/血浆浓度比为0.3733吲哚美辛n注意点n妊娠后期使用可引起伴有不伴有三尖瓣返流，胎儿动脉导管狭窄，但是可逆的和一过性的n早产儿由于上述狭窄可引起原发性肺动脉高压重症，可有死亡危险n由于症状性羊水过少，母体使用本品可引起早产儿少尿性肾衰、出血、小肠穿孔等严重并发症n本品与抗高血压药物合用特别是-阻断剂合用，可引起母体严重高血压和胎儿窘迫34西咪替丁n分类：B类n已用于妊娠各期和足月以防止胃酸吸入性肺炎， 哺乳期可应用，但尚存争论n动力学特点n通过扩散可穿过胎盘屏障，但在胎盘不代谢， 足月时胎儿/母体峰浓比为0.84n可排泌进入乳汁，且可在婴儿体内积蓄，使婴 儿体内浓度大于母体35西咪替丁n注意点n多种动物，大剂量未见致畸及胎儿毒性n有关抗雄激素样作用对睾丸、前列腺影响报导不一n由于在乳汁及新生儿体内积蓄，估测母体200或400mg单次口服，婴儿将吸入含本品6g/ml乳汁，但此临床意义不明，对婴儿胃酸分泌、药物代谢、中枢兴奋等作用未见报导，故早年定为哺乳期禁用。近又规定哺乳期母体可服用本品36法莫替丁n分类：B类n已用于妊娠妇女，现病例数不足以得出结论，可 取代西咪替丁与雷尼替丁用于哺乳期妇女n动力学特点n体外研究资料显示可穿过胎盘屏障，但尚无临 床报导n可排泌入乳汁，但量较西咪替丁与雷尼替丁少 ，平均乳汁中本品峰浓度仅为72ng/ml37法莫替丁n注意点n大剂量动物实验未见致畸、生殖等毒性n1985-1992年近23万例使用本品妊娠妇女研究（ 其中33例在妊娠首3个月使用）无明显异常n由于乳汁中本品浓度较西咪替丁与雷尼替丁为 低，虽H2受体阻断剂有胃酸分泌降低等不良反 应，但由于本类中西咪替丁、雷尼替丁用于哺 乳期妇女，故本品也可应用38雷尼替丁n分类：B类n已用于妊娠妇女或未证实先天性异常与药物相关 ，可用于哺乳期妇女n动力学特点n可穿过胎盘屏障，母体剂量为50mg，iv和150mg 口服，胎儿/母体平均比分别为0.9和0.38n可排泌入乳汁，哺乳期妇女口服150mg后2、4、 6小时乳汁/血清浓度比分别为1.9、2.8和6739雷尼替丁n注意点n动物试验未见致畸n无西咪替丁抗雄性激素样作用n近23万例妇女研究中516例新生儿曾在妊娠首3个月中 使用本品，其中23例（4.5%）见先天性异常，包括唇 裂、多趾、尿道下裂、脊柱对裂