H型高血压的防治进展内一科2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚亚太NO12020年脑卒中280万脑卒中达370万脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 从 “单纯追求降压达标” 到 “优化联合控制多重危险因素”从 “降压是硬道理” 到 “减少心脑血管事件是硬道理”有效控制有效控制“ “H H型型” ”高血压高血压- -预防卒中新思路预防卒中新思路 胡大一，徐希平胡大一，徐希平 ( (中华内科杂志2008；vol.47;No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为”H型”高血压。Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type H-type hypertensionhypertension. OUTLINESOUTLINESHcy与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防 北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据 大型RCT研究引起的争议 Meta分析和争议的化解高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究HCY与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人 群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的： 评价我国人群高Hcy与心脑 血管事件的关联 高血压与高Hcy对心脑血管 事件的联合作用 MTHFR基因型、高Hcy血症 对心脑血管事件发生的修饰 作用 方法： 巢式病例对照（1995-2006 ） 人群：安庆地区，39165人 平均随访期：6.2年 病例：随访中发生心脑血管 事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、入 组时间进行配对Li J et al. 2009 (paper under review)谷物中叶酸强化研究 强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年每年下降0.3； 1999 2002年每年下降2.9（P0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降1.0； 1999 2002年每年下降5.4（P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸 显著降低脑卒中死亡率（ 女性）Circulation. 2006;113:1335-1343.NORVIT研究结果讨论 结果提示将B6与叶酸/B12同时服用可能有副作用 主要终点发生率组间没有差异 整个试验期间只观察到98例脑卒中，而且分成四组，试验把 握度严重不足 加用叶酸的两组脑卒中发生率 （49/1872, 2.6%）低于安慰 剂组（27/943, 2.9%），但没有统计学差异 （右图是复合终点）HOPE2主要结果N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果： 主要终点复合事件两组间无显著差异 治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂 组降低25%（p=0.03）补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析目标研究的标准筛选流程目标研究的标准筛选流程308项备选项备选 相关目标标文献 PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr)15项项全文评选评选 目标标文献 Randomized Controlled Trails8 项纳项纳 入荟荟萃分析目标标文献文献摘要审查审查 除外293 项项 （非随机对对照试验设计试验设计 、非心血管观观察结结局、 干预预措施没有叶酸（盐盐）终终点例数审查审查 除外7项项 重复报报道项项；非脑脑血管病终终点报报道项项； 中风发风发病例数过过少项项Liem et al 593Lonn et al 5522Bonaa et al 2815Zoungas et 315Wrone et al 510Righetti etal 88Mark et al 3318Toole et al 3680荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82荟萃分析确认荟萃分析确认 补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在 因果关系因果关系 补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征 在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明 显好于强化地区 补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关 系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可 以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物 标记物 对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发 病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中25%Stroke. 2009;40 (4):1-9致残性卒中HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke. 2009;40 (4):1-9最新报道3318例受试者，治疗组：每日叶酸800g VB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属 元素对照组：安慰剂随访 6年治疗组脑血管疾病死亡减 少37 RR=0.63, CI 0.37 -1.07Am J Epidemiol. 1996;143:658 我国林县RCT研究结果37%亚太地区脑卒中发生率 (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouth KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外1:228%25%8-108-10 mol/L *mol/L *对比观察脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病高血压高胆固醇血症血浆血浆HcyHcy水平水平第1位5:119%3%1515 mol/L *mol/L *1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验 2.N Engl J Med 2006;354. 3.JAMA. 2003;289:2363-2369 4. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-618与HOPE2基线叶酸水平比较HOPE2基线血清叶酸水平均值为27.6 nmol/L 佛力II期基线血清叶酸水平均值为13.6 nmol/L 二者相差一倍以上与HOPE2基线Hcy水平比较HOPE2基线tHcy均值12.2 mol/L 佛力II期基线tHcy均值15.1 mol/L， 差距为2.9 mol/L HOPE2基 线tHcy水平 12.1我国Hcy平均水平高于西方人群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、B12、B6基本处于正常水平； Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率77%; Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med. 2006； 13:206Hcy升高加重高血压病人 心脑血管并发症危险Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781中国人群研究同样表明：HCY +高血压 双重危险因素显著增加国人脑卒中事件Huo Y et al. 2008 (paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over 12%3: 20%None: 17%1: 27%Woman2: 24%4 or over 8 %3: 22%None:19%1 :26%Man2: 25%Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%中华内科杂志2008；vol.47;No.12北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618降压，降脂在预防 心血管事件中的协同作用 10% 10% ReductionReduction in BPin BP10% Reduction in TC+45% 45% ReductionReduction in CVDin CVD=“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one.” Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441. 降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念 不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同 降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419ACEI与叶酸在心脑血管事件 预防中的协同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up； The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.依那普利叶酸片 降低tHcy水平 降血压 升高叶酸水平 显著降低 脑卒中MTHFRC677TStrategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略 Predictive, Preventive, Personalized Medicine确定高危人群 多重危险因素控制 预防窗口前移从 “单纯追求降压达标” 到 “优化联合控制多重危险因素”从 “降压是硬道理” 到 “减少心脑血管事件是硬道理”北美食品中强制添加叶酸 显著降低脑卒中死亡率（ 男性）Circulation. 2006;113:1335-1343.（男性）（男性）我国男性强化叶酸治疗 脑卒中事件显著获益治疗组男性卒中致死率 下降58% (RR = 0.42, 95%CI: 0.2-0.93），女性的卒中致死率影响 下降7% (RR = 0.93, 95%CI:0.44-1.98)由于我国Hcy水平高，脑卒中发生率高，叶酸 的预防作用也更强。Am J Epidemiol. 1996;143:658 58%