IBS病理生理机制研究进进展 GI-1307-NE-0188 有效期到2014年7月8日自下而上自上而下心理因素外周因素一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群肠肠易激综综合征 (IBS)自下而上心理因素外周因素肠肠易激综综合征 (IBS)自上而下一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群IBSGS CDGS, 谷蛋白过敏; CD, 乳糜泻正 常乳糜样Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13非乳糜泻的谷蛋白过过敏(GS)“the land of no man”GCD n=22DQ 2/8 + n=11DQ2/8 n=11GFD n=23DQ 2/8 + n=11DQ 2/8 n=124 周GCD组与GFD组比较：-小时小 时小 时小 时小 时白介素- 10粒细胞刺激因 子稻类麸质稻类稻类麸质麸质IBS-D n=45排便次数/日小肠黏膜通透性(乳果糖/甘露醇排泄率)小肠和乙状结肠中的闭合带(ZO-1)外周血单核细胞(PBMC)释放细胞因子对组织结 构及转运无影响GCD, 含麸质饮食; GFD, 不含麸质饮食甘露醇排泄量 乳果糖排泄量IBS-D患者不含麸质饮质饮 食的对对照研究Vazquez-Roque MI et al., Gastroenterology 2013;144:903-1137 例IBS患者 (按罗马II诊断标准：15例腹泻型IBS, 10例便秘型IBS, 12例交替型IBS) 20例健康对照组 对粪便微生物进行焦磷酸测序 F: 厚壁菌门; B:拟杆菌门抑郁(40%)微生物学与IBS 表现现型的关联联抑郁 (9%) 与一般资料类似高F/B比值抑郁 (40%) 与对照组相比，总体有机酸水平升高 (P=0.014), 其中乙酸 (P = 0.049), 丙酸(P =0.025) 相比对照组或乙/丙酸水平较低的IBS患者，乙/丙酸水平高的IBS患者胃肠道症状更严重、生活质量也较差N=26N=26粪便中的有机酸腹痛严重程度 (0-100)腹胀严重程度 (0-100)丙酸乙酸异戊酸戊酸乳酸琥珀酸甲酸丁酸对照组对对照组组低有机酸IBS高有机酸IBS对对照组组低有机酸IBS高有机酸IBSTana C et al., Neurogastroenterol Motil 2010;22:512-e115*结肠黏膜中的TLR-4 mRNAGUSBTLR4GUSBTLR 4GUSBTLR4HCIBSUC病原体结合炎症因子 IFN及IFN 诱导 基因微生物参与IBS先天的免疫反应应 Cremon et al., DDW 2013健康组 腹泻型IBS组健康 组腹泻型 IBS组健康 组健康 组腹泻型 IBS组腹泻型 IBS组紧密 连接附着 连接桥粒连环蛋白 1连环蛋 白E-钙粘着蛋 白F-肌动蛋 白肌球蛋 白闭合蛋 白角蛋白桥粒芯蛋白桥粒胶蛋白桥粒斑蛋白微绒 毛连接扩张 比率 细胞间距 细胞骨架压缩紧密连接 蛋白闭合带-1疼痛强度关联 (r=0.74; P=0.002)腹泻型IBS患者空肠紧肠紧 密连连接异常Martinez et al., Gut 2012 e-pub(ng/mL)01601208040健康组腹泻型-IBS 双向型-IBS便秘型-IBSIBS*粘膜活检细胞间通透性闭合蛋白肌球蛋 白II 肌动 蛋白带蛋白紧密连接蛋 白闭合带-1闭合带 -2/3B 闭合蛋白 mRNAB 闭合蛋白 mRNAA 紧密连接 mRNAA 紧密连接 mRNA异硫氰酸荧光素磺酸紧密连接(TJ)的基因表达疼痛强度关联 (P=0.006)健康组IBSIBS健康组IBSIBS健康组Piche et al. Gut 2009;58:196-201IBS粘膜活检检的细细胞通透性研究健康组IBS腹痛严重程度与神经周围肥大细胞有关(r = 0.75; p = 0.001)肥大 细细胞神经经 肥大细细胞神经经Barbara et al., Gastroenterology 2004;126:693-702 Barbara et al., Gastroenterology 2007;132:26-37 Cenac et al., J Clin Invest 2007;117:636-47IBS患者粘膜上清液诱发 一个 粘膜下神经元的代表性动作电 位F/F=0.2%HC6IBS 介质质粘膜下丛手术切除的人结肠标 本400 msD-IBS134快速神经成像0s0.85sIBS患者粘膜下神经经元对对粘膜上清液的应应答Buhner et al., Gastroenterology 2009;137:1425-34微生物食物谷氨酰胺肠腔内免疫活化胆汁酸上皮细胞乙酰胆碱神经生长因子类胰蛋白酶外源性和 内源性神经胞吞转运作用紧密连接蛋白白介素 肥大 细胞粘膜相互作用外周机制自下而上的信号传导传导自下而上自上而下心理因素外周因素肠肠易激综综合征 (IBS)一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群NO PSYFGID* IBS是焦虑与抑郁发生的独立危险因素!*12 年(问卷调查 )YES PSYFGID: 功能性胃肠病; FD: 功能性消化不良 PSY: psychological 心理症状Koloski et al., Gut 2012;61:1284-90焦虑虑与抑郁：原因还还是结结果?1775例参与者1002 新发 FGID = 22% IBS = 8% FD = 4%-对女性的影响 男性普通外伤 体罚 精神虐待 性虐待早期不良生活事件（100%）Bradford et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:385-90早期不良生活事件对对IBS发发病的巨大影响(18周岁岁之前) 100%80%60%40%20%0%*P0.01*对照(n=453) IBS(n=453)1994年 10月19日1770人受到感染1684 名小学生 (95%) 儿童, 3-10 岁86 名教师 (5%) 成人 19-63 岁发育中的小肠对感染更易感 通透性增加免疫系统未成熟肠道神经系统未成熟是否儿童更易发生感染后IBS？36 所学校 博洛尼亚地区金枪鱼酱肠炎沙门氏菌DCremon et al., DDW 2013 Mo2035博洛尼亚亚沙门门氏菌爆发发(儿童期vs成年期生活影响比较较)消化不良感染发生时 的年龄儿童OR1.0495%CI0.60-1.79P1.002+IBS成人儿童0.732.250.38-5.721.28-3.960.733+0.005*成人1.000.26-3.821.000*与PI-IBS独立相关的因素:女性 精神心理和身体的生活质量按罗马 III诊断标准，随机入组572例暴露及非暴露人群，按年龄、性别、地域进行配对；该调查进 行时所有人均为成人Cremon et al., DDW 2013 Mo2035博洛尼亚亚沙门门氏菌爆发发(儿童期vs成年期生活影响比较较)IBS是一种包含不同表现型的临床症状多元化疾病心理与外周因素的影响几乎同样重要儿童时期生活中的心理和/或身体的不良事件和/或感染将增加BS远期发生的风险中枢及外周因素的组织学、分子细胞学的基础研究正在进行中结结 论论Thanks!