第13章 药物相互作用南京医科大学 临床药理学教研室1本章学习内容 提要掌握：联合用药、药物相互作用及其作用方式 第1节 体外药物相互作用（了解） 第2节 药代动力学方面的药物相互作用熟悉：影响药物药物代谢动力学的主要环节与因 素 第3节 药效学方面药物的相互作用掌握：药物效应的两种不同作用、严重的不良药 物相互作用2联合用药：是指同时或相隔一定时间内 使用两种或两种以上的药物。临床联合用药意义：1 提高药物疗效； 2 减少药物的某些副作用； 3 延缓机体耐受性或病原体耐药 性的产生，可延长疗程，从而提 高药物的效果。3加强：疗效提高 毒性也可加大 减弱：毒性减轻 疗效也可降低理想：疗效 同时毒性 避免：毒性加大 而疗效降低 药物相互作用的二种结果：4 临床期望获得的药物相 互作用 临床应避免产生的不良 药物相互作用 临床有争议的药物相互 作用药物相互作用对临床治疗的影响：5 临床期望获得的药物相互作用：疗效提高和/或毒性减轻！“-受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂”：联合用于抗心绞痛、 抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感 神经系统，作用协同“-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，前者可取消后 者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室 容积扩大“利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) /钙通道阻滞剂 (CCB)”，对抗舒张血管产生的水钠潴留、平衡K+水平，加强疗效 、相互减少药物用量6临床复方制品：基于联合用药产生协同作用n 左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂 美多巴：左旋多巴 +苄丝肼 (1:4) 息宁：左旋多巴 +卡比多巴 (1:10) n 内酰胺类+ 内酰胺酶抑制剂 舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等 n 亚胺培南+西拉司丁 泰能 n 磺胺甲恶唑+甲氧苄胺嘧啶 (TMP ) 复方新 诺明 n 氯沙坦钾+氢氯噻嗪 海捷亚 7 临床应避免产生的不良药物相互作用： 毒性加大和/或疗效降低！1 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败 如抗生素+微生态制剂联合 2毒副作用增强，可引起严重ADR 如红霉素+阿斯匹林致耳毒性 3 治疗作用的过度增强，超出机体耐受能力，可引 起不良反应，对病人产生危害, 如双异丙吡胺+ -受体 阻断剂，可协同致停博 4 加剧或掩盖不良反应的相互作用 如降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为-受体 阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解，加剧低血 糖，二者联合可发生虚脱危险8临床：3种微生态制剂常用抗菌药物培菲康：粪链球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌（活菌制剂） 妈咪爱：粪链球菌和枯草杆菌 不宜与抗菌药物联合用药，以免降低药效。整肠生：地衣芽孢杆菌，作用： （1）产生抗菌物质，拮抗致病菌（2）消耗肠道内的多余氧气，促进某些厌氧菌的生长 药敏试验表明： 对头孢唑啉、头孢噻肟、红霉素、克林霉素、庆大霉素不 敏感 对环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、复方磺胺甲吵 唑、四 环素、泰能、万古霉素等敏感。 服药期间如需同时服用抗菌药物，应选用其耐药类9 临床有争议的药物相互作用有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医 疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争 议： 1 钙盐增加洋地黄类的毒性作用，一般认为应禁 止联用。在很少数的特殊情况下，严重CHF患者却需 要联用，提高对地高辛的敏感性、减少用量，必须在 严密监护条件下进行 2 阿托品与吗啡，协同产生便秘，但阿托品又可 以减轻吗啡引起的胃肠平滑肌痉挛类似情况不多，此时应根据实际情况进行判定10第1节 体外药物相互作用定义：体外药物物理化学方面的相互作用，称作 配伍禁忌(incompatibility)。 外观表现：混浊、沉淀、变色或产气 微观变化：分解、取代、聚合等现象11引起药物配伍变化的理化因素： pH值的改变可能加速分解而失效，或者发生沉淀。 溶解度的改变亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混 合或助溶剂加水稀释，都可破坏药物的溶解状态 解离度的改变酸性药物在碱性环境中，解离度加大，反之亦然 盐析作用亲水胶体或蛋白质类药物 氧化还原作用具有明显氧化还原作用的药物12第2节 药动学方面药物相互作用相互作用结果：药物血浆浓度 的改变。相互作用环节： 吸收 分布 代谢 排泄13 单向： 药物与药物联合应用，使的吸收 、分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作 用。 AB（ 或 ） 双向： 当A作用于B的同时，B也对A有作用。 A （ 或 ）B （ 或 ）药物相互作用的方向性：14l 影响药物的吸收口服是临床最常采用的给药途径，药物 在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收影响因素包括： 对消化液pH的影响 离子的作用 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 间接作用15 对消化液pH的影响：药物吸收主要形式： 被动扩散 影响因素： 脂溶性越高、解离度越小 ，越易吸收。 例： 0.5g阿斯匹林碳酸氢钠 解离度增加，吸收减少 （但溶解增加，有助吸收）制酸剂、抗胆碱药、H2受 体阻滞剂、质子泵抑制剂等， 均可减少酸性药物吸收pH性质酸性药物碱性药物酸性解离度脂溶性扩散力 (吸收)碱性解离度脂溶性扩散力 (吸收)表 pH对药物解离度的影响喹诺酮类大环内酯类16 离子的作用：含多价阳离子药物氟喹诺酮类 1 含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物四环素类 2 Fe2+制剂 3 补钙制品 4 Bi3+ 形成络合物或鳌合物临床应避免抗生素与多价阳离子药物同时服 用，必须合用时，服药时间应间隔小时17 胃肠运动的影响：药物吸收主要部位：小肠上部 影响因素：胃排空、肠蠕动速率 药物效应： 1 胃肠动力药减少药物吸收 如“甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利” 等，使其它药物在胃肠内停留时间缩短 2 抗胆碱药增加药物吸收 如“丙胺太林”old，“匹维溴铵”new 延缓胃排空、延长药物在肠道吸收时间， 产生增效作用 1819新霉素、PAS、CTX 损害肠粘膜吸收机能地高辛利福平-乙酰地高辛资料表明： 分别产生吸收不良，血药浓度下降 肠吸收功能的影响：20间接作用：抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VK合成 ，间接使口服抗凝药活性增强头孢菌素 肠道菌群VK合成干扰VK循环凝血障碍硫甲基四氮唑侧链-头孢菌素21l 影响药物的分布结合型药物的特性：1 不呈现药理活性2 不能通过血脑屏障3 不被肝脏代谢灭活4 不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物22 竞争蛋白结合部位：竞争 D1 + D2 + P D1-P + D2-P当蛋白结合力 D1D2时： 置换 D2-P + D1 D1-P + D2临床意义： 当D2具备以下特性时， 1 分布容积小 2 量效曲线斜度大 3 起效快产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强 、同时毒性也可能增加23药物在蛋白结合部位的置换作用被置换置换药物结 果甲苯磺丁 脲水杨酸盐,保泰松,磺 胺药低血糖华法林水杨酸盐,氯贝丁酯, 水合氯醛出血甲氨蝶蛉水杨酸盐,磺胺药肝毒性，粒细胞 缺乏症 硫喷妥钠磺胺类麻醉延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义2425l 影响药物的生物转化(占30%) 肝药酶诱导(酶促作用enzyme induction) 某些药物可促使肝药物酶活性加强,可使其它 药物代谢加速,失效也加快 对于前体药物，则酶促作用使其加速转化为活 性物质而加强作用 肝药酶抑制(酶抑作用enzyme inhibition)有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用， 可使其它药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度 高于正常，药效增强，同时也有引发中毒的危险n自身代谢酶的抑制26酶促药物 (A药)联用药物 (B药)相互作用及后果苯巴比妥华法林等B药加速失效苯巴比妥多西环素B药的抗菌作用减弱苯巴比妥维生素KB药减效可引起出血利福平口服避孕药异烟肼B药加速代谢失效，可引起 意外怀孕或突破性出血 肝毒性增加 苯巴比妥CTXB药为前体药，代谢为醛磷 酰胺而产生作用，细胞毒性肝药酶诱导剂与效应改变2728酶 促 效 应 药 物巴比妥类(苯巴比妥为最)、水合氯 醛、格鲁米特(导眠能)、乙醇、甲丙酯( 眠而通)、苯妥英、扑米酮、卡马西平、 保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平 、螺内酯对肝药酶活性改变依药 物种类不同而异：安替比林 可的松等29酶抑药物 (A药)联用药物 (B药)相互作用及后果氯霉素 西咪替丁华法林等 D860B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度低血糖休克 环丙沙星 红霉素茶碱 环孢素AB药血药浓度升高,节省用药 剂量，也可出现不良反应。 呋喃唑酮麻黄碱,间羟 胺B药血药浓度升高,血压异常 升高 别嘌醇巯嘌呤,硫唑 嘌呤A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B 的代谢受阻,效应增强,有危 险性肝药酶抑制剂与效应改变3031酶 抑 效 应 药 物氯霉素、西咪替丁、别嘌醇、 环丙沙星、地尔硫卓、酮康唑、普 萘洛尔、维拉帕米、异烟肼、三环 类抗抑郁药、吩噻嗪类、保泰松、 胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑 、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮药物经济学价值：环孢霉素+地尔硫卓或琥 乙红霉素可降低环孢霉素A用量，1/3-1/2， 经济效益显著（CsA-ADR：高血压）苯妥因32 自身代谢酶的抑制： 酪胺灭活(奶酪,红葡萄酒) MAOI 酪胺堆积 NA大量释放高血压危象普鲁卡因(全麻) 琥珀胆碱(肌松)MAO(肠壁或肝脏)竞争胆碱酯酶 (灭活)呼吸 抑制33临床常用MAOI： 抗菌药：异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素 降压药：优降宁 抗抑郁药：苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼(闷 可乐)、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰 治疗帕金森病药物：左旋多巴 抗癌药：甲基苄肼。 （其中吗氯贝胺、司立吉兰等是近年来开发出的 新型，选择性司立吉兰主要是抑制 单胺氧化酶；可逆型选择性吗氯贝胺主要 是抑制单胺氧化酶）34l 影响药物的排泄 药物在肾脏的转运可分解为:1 肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤 过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过2 肾小管分泌(排泌) :肾小管通过两种特殊转运系统, 分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到 肾小管管腔3 肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别 将酸性药与碱性药主动再吸收4 肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药 物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收5 不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外 35 肾小管分泌的相互影响 二类分泌载体:酸性药物载体 碱性药物载体 相互作用:竞争同一类型载体,则减少分泌、提高药效丙磺舒+青霉素，后者以90%原型通过肾小管分 泌，丙磺舒竞争性占据酸性转运载体，阻碍青霉素 的分泌，使青霉素在体内发挥持久疗效 呋塞米，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积,产生 痛风，典型ADRASP、丙磺舒妨碍MTX的排泄，加大后者毒性36 肾小管重吸收的相互影响 影响被动重吸收的因素:药物的脂溶性大,易重吸收 药物的解离度小,易重吸收 尿液pH对药物重吸收的影响：酸性尿，酸性药物解离度 重吸收 排出碱性药物解离度 重吸收 排出 碱性尿，则酸性药物排出 碱性药物排出 临床意义：（血液pH为7.4左右）碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)，解救酸性药物中毒； 氯化铵(尿液pH=5)则用于增加有机碱类的排泄。37第3节 药效学方面药物相互作用药效学相互作用三种情形： 相加，两种性质相同的药物联合应用产生的效应相等 或接近二药分别用药时的效应之和 A(1)+B(1)2协同，又称增效，即两药联用所显示的效应明显超过 两者之和 A(1)+B(1)2拮抗，即降效，两药联用所产生的药物效应小于单独 应用一种药物的效应 A(1)+B(1)（以