L/O/G/O第三十九章 -内酰胺类抗生素概 述 -内酰胺类抗生素是临床最为常用的一类抗 生素，其化学结构中都具有-内酰胺环。 The -lactams include penicillins and cephalosporins, etc. All of these drugs contain a -lactam ring in their chemical structure.第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰酰胺类类抗生素分类类 青霉素类 1、窄谱青霉素类：青霉素G，青霉素V 2、耐酶青霉素类：甲氧西林 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林 4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林 5、抗革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林 头孢菌素类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗-内酰酰胺类类抗生素分类类 其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、单环 类 -内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦 -内酰胺类抗生素的复方制剂Mechanism of action1、抑制细胞壁的合成 细菌的细胞壁上存在着能与青霉素类或头孢菌素类相结合 的青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs）， 在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，PBPs包括细菌细胞壁 合成有关的酶，如转肽酶（Transpeptidase）。Mechanism of action 细菌细胞壁的主要成 分为肽聚糖，在转肽 酶的催化下进行交联 反应，生成具有网状 结构的糖多肽，完成 细胞壁的合成。Mechanism of action 青霉素等-内酰胺类抗生素与转肽酶的活性中心共价结合 ，竞争性抑制酶的活性。 Penicillins can inhibit the enzymes that involved in the formation of the peptidoglycan layer of the cell wall . Mechanism of action 造成细菌细胞壁缺损，敏感菌菌体渗透压高，以致菌体膨 胀、裂解、死亡。 So that the cell is incapable of withstanding the osmotic gradient between the cell wall and environment , the cell swells and ruptures.Mechanism of action2、革兰氏阳性菌产生自溶酶，在细胞壁缺损下自溶作用 Many bacteria (G+) produce degradative enzymes (autolysins) . The action of autolysins proceeds in the absence of cell wall synthesis.抗菌特点 是一种杀菌剂 对繁殖期的细胞作用强，对静止期的细菌作用弱 对人体细胞毒性小 Penicillins are thus bactericidal and are effective only against multiplying organisms, as resting ones are not making new cell wall. The remarkable safety of the penicilin is due to the fact that human cell walls have a different structure that is unaffected by penicillin.耐药药性（Resistance） 产生水解酶：-内酰胺酶（-lactamase）可使药物结构中 的-内酰胺环水解裂开，失去活性。 与药物结合：-内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素 迅速结合，使药物停留在胞质膜外间隙中，不能达到作用 靶位。 改变PBPs：靶位结构发生改变，PBPs合成量增加或产生 新的PBPs，与药物的结合减少。如耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌（MRSA）。耐药药性（Resistance） 改变菌膜通透性：接触抗生素后，突变菌株改变跨膜通道 孔蛋白结构，导致-内酰胺类抗生素进入菌内大量减少 增强药物外排 缺乏自溶酶第二节 青霉素类抗生素 青霉素类抗生素包括天然青霉素natural和人工半合成semi- synthetic的青霉素，是临床广泛应用的抗生素 Most books divide the penicillins into different groups.基本化学结结构青霉素分类广谱青霉素类4窄谱青霉素类1耐酸青霉素类2耐酶青霉素类3主要作用于G-菌的青霉素类6抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类5一、窄谱谱青霉素类类来源及化学 青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。青霉素G钠1670U1mg一、窄谱谱青霉素类类体内过程 不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分 布于全身各部位。t1/2约0.51.0h，但药效作用46h。全部以原形迅速经尿排泄，可与丙磺舒竞争肾小管分泌。 青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。一、窄谱谱青霉素类类抗菌作用 抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性： 大多数G+球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等； G+杆菌，如白喉棒状杆菌等； G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等； 少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等； 螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。 一、窄谱谱青霉素类类抗菌作用 对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。 金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性临临床应应用敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染的首选治疗 药。预防感染性心内膜炎发生的首选药。与抗毒素合用治疗破伤风、白喉。对阿米巴、立克次体、真菌及病毒无效。青霉素不能影响其症状 及后果，但可有效消除 带菌状态临临床应应用 G+：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌 G- ：脑膜炎球菌 螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体 放线菌感染 放线菌是一类具有分枝状细胞的细菌， 是抗生素的主要产生菌，迄今报道的 9000多种抗生素中，约80%由其产生， 少数可引起放线菌病。除青霉素治疗外 还需外科引流。治疗螺旋体病时可有症 状加剧现象，称赫氏反 应或治疗矛盾。由于免 疫复合物形成或释放非 内毒素致热源钩钩端螺旋体导导致严严重的黄疸、肾肾衰竭和肺出血（Weils disease） 。它在世界各地均有发现发现 ，但是在热带热带 地区出现现得 特别别多，可以导导致最多25%的感染者死亡。放线线菌不良反应应1、主要副作用是过敏反应表现：药疹、荨麻疹、支气管哮喘、血清病样反应、剥脱性皮炎、过敏性休克。原因：青霉素降解产物青霉噻唑、青霉烯酸为半抗原，进入机体后与血浆蛋白结合成为完全抗原（过敏原），引 起过敏反应。 发生于接受青霉素1周以后，由IgG介导， 表现为皮疹、发热、关节炎、紫癜、脾及 淋巴结肿大，重者有心肌损害、蛋白尿及 血尿。血清病样样反应应 青霉素过敏反应中最危险的是速发型超敏反应，这类反应 是由IgE类抗青霉素抗体介导的。几乎所有的人接受青霉 素后都会产生这类抗体，但在过敏体质个体中其生成量特 别多，相当于正常人的3-4倍。速发型超敏患者可以由很 小剂量甚至皮试剂量的青霉素而引起发作。接触后立即出 现严重低血压，抢救不及可迅速死亡。青霉素过过敏性休克的防治仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；注射液需临用现配；病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺 素0.51.0mg，同时采用其他急救措施。不良反应应2. 赫氏反应应 治疗螺旋体感染，雅司，鼠咬热，炭疽时症状加重现象。3、其他不良反应（1）青霉素注射造成的局部作用肌内注射PG引起局部疼痛、红肿或硬结；剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用； 鞘内或脑室内注射可引起严重甚至致死性的脑病变或 蛛网膜炎。 （2）青霉素的毒性作用青霉素的直接毒性作用很少，偶尔可出现骨髓抑制、粒细胞减少等。药药物相互作用 丙磺舒、乙酰水杨酸等竞争肾小管分泌； 与氨基糖苷类协同抗菌； 与磺胺类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类等抑菌药产 生拮抗作用； 不能与重金属配伍，以免影响活性； 不可与林可霉素、四环素、苯妥英钠、Vit B族、Vit C等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊； 氨基酸营养液可增强其-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。二、耐酸 青霉素 药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青 霉素）。 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱PG，较PG弱。 三、耐酶青霉素 药物：苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林。 特点：耐酸、耐酶、抗菌谱PG，较PG弱。四、广谱谱青霉素 药物： 氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹 氨西林 特点： 耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作 用小于PG。但对铜绿假单胞菌无效。五、抗铜绿铜绿 假单单胞菌广谱谱青霉素类类 药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌 拉、美洛西林。 特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿 假单胞菌有效，G-菌作用强。 阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药 的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有效 好作用 六、主要作用于G-菌的青霉素类类 药物：美西林、匹美西林、替莫西林。 特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨 苄等； 对-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，铜绿假单胞菌 ，不动杆菌属不敏感。 第三节 头孢菌素类抗生素 概述 头孢菌素类抗生素为杀菌药，其作用机制与青霉素类抗生 素相同，作用靶点是细菌细胞膜上不同的青霉素结合蛋白 （PBPs）。细菌对头孢菌素的耐药机制也与青霉素类抗生 素相同。特点 抗菌谱广 杀菌力强 耐酸、耐酶 过敏反应少发发展一代一代对G+菌作用最强提高对内酰胺酶的稳定 性加强抗G-杆菌作用二代二代抗G-菌更强，高度耐酶， 抗菌谱广，高效低毒三代三代三代头孢的替代治疗四代四代抗菌作用对酶的稳定性肾毒性抗菌作用比较较头孢菌素G+G-厌氧菌铜绿假单 胞菌一代+无效无效二代+有一定作用无效三代+有效有效四代+有效强效对对酶的稳稳定性及肾肾毒性比较较头孢菌素内酰胺酶肾毒性一代不稳定有一定毒性二代大于一代小于一代三代高度稳定基本无毒四代最稳定基本无毒临临床应应用 第1代：用于敏感菌所致轻中度呼吸道，尿路感染等； 第2代：敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染 等； 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致 败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。 第4代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。第四节 其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类烯类 ：亚亚胺培南 抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括铜绿假单胞菌 ，军团菌等），厌O2菌均极有效 对-内