抗菌药物的合理应用中国医学科学院 北京协和医学院 刘正印北京协和医院北京协和医院卫生部48号令卫生部办公厅关于进一步加强抗菌物临床管理 的通知 卫办医发（2008）48号背景：抗菌药物不合理应用影响治疗效果， 加重细菌耐药内容：l加强手术预防用药的管理l加强对氟喹诺酮类药物应用的管理l建立抗菌药物分级管理制度，预防和纠正不合理 用药l建立预警机制，干预临床应用卫生部48号令抗生素的分级 非限制使用 限制使用 特殊使用（需经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高 级技术职务任职资格的医师开具处方）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美洛培 南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南甘酰胺类抗菌药物：替加环素糖肽类和噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲万古 霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷抗真菌药物：卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑（静 脉和口服）、付利康唑（口服和静脉）、两性霉素B 含脂制剂卫生部48号令干预措施对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预 警信息及时通报有关医疗机构和医务人员对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎 重经验用药对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参 照药敏试验结果用药对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂 停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药 监测结果再决定是否恢复临床用药MRSA耐甲氧西林金葡菌MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌VRE 耐万古霉素肠球菌ESBL 产超广谱-内酰胺酶细菌MDR-TB 多重耐药结核分枝杆菌h-VISA 异质性万古霉素中介金葡 菌VRSA 耐万古霉素的金葡菌CA-MRSA 社区获得性MRSAHA-MRSA 医院获得性MRSAMDR 多重耐药菌 PDR(panPDR(pan-drugs resistance) GN-drugs resistance) GN泛耐药MDR（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺 酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、 其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在 内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对 临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药， PDR是MDR中的特殊类型。“道高一尺，魔高一丈” “屡战屡败”后抗生素时代细菌耐药性问题日显突出：谁负责？ 人类自身的滥用（医生、病人） 畜牧养殖业的滥用 免疫抑制剂的广泛应用 抗菌药物研制速度相对缓慢一、当前抗菌药物应用中的存在问题1用不用？ 指征不严“滥”： 单纯病毒感染 非感染性发热 某些术前预防用药 “保险系数”? 金葡菌青霉素G、头孢拉定 肺炎克雷伯菌头孢哌酮 老人、肾功能不全头孢唑啉+氨基糖苷类 幼儿氨基糖苷类、氟喹诺酮类 青霉素+头孢唑啉 三代头孢+左旋氧氟沙星 “越新越好” ? 2用什么？ 概念不清“乱”： 给药途径 剂量 疗程 “朝令夕改”3怎么用？ 用法不当“粗”二合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理病理免疫状态的了解1常见致病菌的分类 革兰阳性菌球菌需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠、乳)厌氧菌（消化球、消化链）无芽胞杆菌需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状）厌氧菌（双歧、丙酸）产芽胞杆菌需氧菌（炭疽、腊样）厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）革兰阴性菌球菌需氧菌（奈瑟菌）厌氧菌（韦荣球菌）球杆菌（莫拉菌）杆菌肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（埃希、志贺、沙门、克雷伯、肠杆菌属）弧菌科细菌（弧菌属、气单胞）绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动）绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）2临床标本的正确采集 （1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送 3细菌药敏试验（1）抑菌试验 1）扩散法 2）稀释法 MIC （最低抑菌浓度）（2）杀菌试验 MBC （最低杀菌浓度）（3）血清杀菌试验 二合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理病理免疫状态的了解青霉素类头孢菌素类内酰胺类 头霉素类碳青霉烯类抗菌素 大环内酯类 单环菌素类氨基糖甙类 内酰胺酶抑制剂 抗菌药 四环素类利福霉素类糖肽类合成抗真菌药合成抗菌药 喹诺酮类磺胺类2.抗生素的分类内酰胺类青霉素类青霉素G：耐酶青霉素：甲氧西林广谱青霉素：氨苄西林抗革兰阴性杆菌青霉素：氧哌西林头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（）头孢唑啉（） 第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）一代头孢菌素对G+包括青霉素敏感或耐药的产酶的金葡菌 抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二 、三代对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对 菌作用弱对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无 效某些一代品种有一定的肾毒性二代头孢菌素提高了对阴性杆菌内酰胺酶稳定性；抗阴性杆菌活性增强，比第一代头孢菌素强 ，而逊于第三代头孢菌素；对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留较好 的活性，相当于或略逊于第一代头孢菌素， 较三代强；对厌氧菌有一定作用，个别品种较强；对绿脓杆菌无效；肾毒性比一代低。三代头孢菌素对G杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定；对G肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，明显超出一 代和二代；抗菌谱广，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌 作用；对G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种体 液、组织、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内 均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血 液循环。四代头孢菌素与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对 AmpC酶稳定，对部分产ESBL的细菌有效，但 不及碳青霉烯类。 l头孢吡肟(马斯平) l对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强， 和PBP的亲和力更高l对染色体及质粒介导的内酰胺酶（AmpC 酶）的耐受 性好，杀菌作用更迅速lCSF中可以达到治疗浓度l头孢匹罗l头孢克丁常用品种名称 药效学特点 其他内酰胺类 头霉素类头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉烯类超广谱抗菌（但对MRSA、屎肠球菌、洋葱假单胞菌 及嗜麦芽窄食单胞菌效差）-内酰胺酶抑制剂内酰胺类/内酰胺酶抑制剂氨苄西林+舒巴坦 优立新阿莫西林+克拉维酸 安美汀 阿莫西林+舒巴坦 泰巴猛 美洛西林+舒巴坦 凯韦可 替卡西林+克拉维酸 特美汀 头孢哌酮+舒巴坦 舒普深，锋派星哌拉西林+他唑巴坦 特治星 哌拉西林+舒巴坦 特灭 常用品种名称 药效学特点氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，但耳、毒性较低阿贝卡星 对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）常用品种名称 药效学特点喹诺酮类 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物常用品种名称 药效学特点大环内酯类 抗菌谱窄，与青霉素相似红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）常用品种名称 药效学特点四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素壁霉素（teicoplanin） 抗菌活性强于万古霉素磷霉素 抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类抗结核药细胞膜功能细胞膜功能 多烯类多烯类: : 两性霉素两性霉素B B AmBAmB lipid formulations lipid formulations ( (ABLC, ABCD, ABLC, ABCD, LAmBLAmB) ) 制霉菌素制霉菌素 LiposomalLiposomal nystatinnystatin麦角固醇合成麦角固醇合成 唑类唑类: : 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 拉夫拉夫康唑康唑 普沙普沙康唑康唑细胞壁合成细胞壁合成 棘白菌素类棘白菌素类: : CaspofunginCaspofungin( (卡泊芬净卡泊芬净） MicafunginMicafungin AnidulafunginAnidulafungin( (阿尼芬净) )核酸合成核酸合成 5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶SordarinsSordarins Protein synthesis Protein synthesisPradimicinsPradimicins MannoproteinsMannoproteinsReprinted with permission from Reprinted with permission from GeorgopapadakouGeorgopapadakou, Walsh. , Walsh. ScienceScience. 1994;264:371-373. . 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science.(Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science. Courtesy of Courtesy of KierenKieren A. Marr, MD. A. Marr, MD.抗真菌药物的作用部位研发新的抗感染药物-革兰阳性菌糖肽