从FDA关于他汀类 药物安全性声明看调脂新动态 2012年2月FDA 对他汀类药物的美国说明书 做了统一更新，并发布新闻 他汀类药物在美国更新的说明书于2012年2月28日正式生效 本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定 他汀药物 本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后 要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统 性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批 准药物的说明书 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2012年2月28日FDA发布声明 要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括3部分1. 肝酶监测2. 血糖和认知功能3. 药物相互作用http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA声明： 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行 监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法 预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增 有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于 国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显 肝损伤他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN20% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP ）0.5%ALT9xULN（PPP ）0.2%l剂量依赖性l引起严重肝酶升高 发生率低，多数 3 ULN 的发生率 (%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文献FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增 有关他汀认知方面的信息没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：洛伐他汀的标签需更新 与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险， 不能与特定药物合并用药，或需减少剂量， (详见洛伐他汀 剂量限制)http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmhttp:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 既往洛伐他汀说明书新洛伐他汀说明书禁忌与下列药物合用伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮泊沙康唑 波普瑞韦 普拉瑞韦避免与下列药物合用伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮避免与下列药物合用环孢菌素 吉非罗齐与下列药物合用，剂量不超过20mg/天吉非罗齐 其他贝特类药物 环孢菌素 达那唑 降脂药尼克酸剂量 (1g/d) 与下列药物合用，剂量不超过20mg/天达那唑 地尔硫卓 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过40mg/天胺碘酮 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过40mg/天胺碘酮避免大量饮用葡萄柚汁 (1夸脱/天)避免大量饮用葡萄柚汁 (1夸脱/天)更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更改内容 添加洛伐他汀与其他药物间的相互 作用、禁忌及剂量限制的信息 涉及他汀 洛伐他汀本次更改FDA引用文献1. Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333:664-555. 2. http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 3. Mevacor US PI 2012.本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于 洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1 患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术 用药情况：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID血清酶值 (U/L)起始值4天后 (洛伐他汀+伊曲康唑)18天后 (停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶3270047100 正常值天冬氨酸氨基转移酶11451390 正常值丙氨酸氨基转移酶382581 正常值乳酸脱氢酶12252217 正常值洛伐他汀是对体细胞色素CYP450 3A4底物敏感的药物，强CYP3A4抑制剂 (例如伊曲康唑)可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病/横纹肌溶解2-3本次更改FDA引用文献使用经CYP450 3A4代谢的他汀 会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究， 评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情 况Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时 注意药物相互作用CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导 致肌病和横纹肌溶解症1经CYP450 3A4代谢的药物降脂药2抗凝药2抗心律失常药2降压药2降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7. 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547. 3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀来源合成合成合成微生物半合成 (源于微生物 )合成半合成 (源于微生物)消旋体否否是否否否否前体药物否否否是否否是吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄(%)NA706870669078-87生物利用度 (%)601210-35517205食物对生物利 用度的影响 (%)无有(13)有(15-25)有(50)有(30)无无蛋白结合率 (%)96989896-98.543-548895达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄(%)22630601013剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及 的CYP亚型CYP 2C9 极少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4 极少CYP 2C9 极少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增 有关他汀认知方面的信息没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：他汀类药物需增加可能引起 可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知 方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这 些小的风险增加http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息， 是基于以下多篇文献数据1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.本次更改FDA引用文献相关文献涉及的他汀类普伐 他汀阿托伐 他汀瑞舒伐 他汀辛伐 他汀洛伐 他汀氟伐 他汀西立伐 他汀增加新发糖尿病发生风险Sattar 20101Rajpathak 20092Mills 20113Culver 20124Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平Sukhija 20096增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7Koh 20108Thongtang 2011 (糖化白蛋白水平)92010年荟萃分析结果显示： 他汀9%增加新发糖尿病风险Lancet. 2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 预防 5.4例 死亡或心梗发生 1例 新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险非本次更改FDA引用文献Preiss D,