慢性心力衰竭 的药物治疗与管理大连医科大学附属第一医院心内科 张妍WHO统计慢性心力衰竭的情况n人群中的发病率1.5%5.6%, 65岁以上达到7.4%n心力衰竭患者诊断后2年死亡率为37%5年死亡率为82%在美国，每年心力衰竭的治疗费用大约 600亿美元 概念n心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损 伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导 致心室射血/充盈功能低下的一种病理生 理过程。n是一种进行性的变化，一旦起始以后， 自身不断发展。分类n按发病的缓急分为慢性和急性心力衰竭，前者 也称为充血性心力衰竭。n按主要受累心腔部位的不同，可分为左心衰竭 、右心衰竭和全心衰竭。n按心力衰竭时收缩与舒张功能的改变可分为 收缩功能不全性心力衰竭和舒张功能不全性心 力衰竭，同时存在为混合性心力衰竭。n根据心排血量属于绝对降低抑或相对不足，可 分为低排血量性心力衰竭和高排血量性心力衰 竭。nNYHA心功能分级n级：日常活动无心力衰竭症状。n级：日常活动出现心力衰竭症状（呼 吸困难、乏力）。n级：低于日常活动出现心力衰竭症状。n 级：在休息时出现心力衰竭症状。分级阶段A：为有发展为心力衰竭可能的高度危险，但 没有心脏结构性病变的病人阶段B：为有心脏结构性病变，但从来没有出现心 力衰竭症状的病人阶段C：为过去或目前有心力衰竭症状并有心脏结 构病变的病人阶段D：为终末期病人需要特殊治疗，例如机械循 环装置、持续静脉使用正性肌力药物、 心脏移植或 临终关怀心衰发生发展机制的认识n心肌重塑的特征n病理性心肌细胞肥大n胚胎基因再表达n心肌细胞的凋亡与坏死n临床表现为：n心肌肌重、心室容量的增加n心室形状的改变（横径增加呈球状）导致心衰发生发展的基本机制是心室重塑心衰治疗决策的演变175018001850190019502000地高辛 (William Withering, 1785)60年代初 利尿剂 70-80年代 血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物1987 ACEI1995 受体阻滞剂1999 醛固酮拮抗剂2003 血管紧张素受体-1 (AT-1) 拮抗剂神经内分泌调节治疗血流动力学治疗血流动力学治疗增强心肌收缩力；减慢房颤室率改善水肿治 疗治疗目标 n主要目标：提高生活质量，减少心力衰 竭的发病率和延长生存率n次要目标：最大的独立和运动能力，提 高心理健康，减少医疗资源的使用以及降 低相关医疗费用n一般治疗n药物治疗n非药物治疗一般治疗n去除或缓解基本病因(例如主动脉瓣狭窄 行主动脉瓣置换术或严重心肌缺血行冠脉 重建术）n去除诱发因素n改善生活方式，降低新的心脏损害的危险 性，鼓励适当运动n密切观察病情变化及定期随访心衰的非药物治疗饮食指导个性化和持之以 恒的需求/生活方 式 限制钠盐（1.5 2g/d） 适当的低脂，低 胆固醇 适当的控制体重 适当摄入卡路里 强调依从性医疗方法 去除不必要的药物 简单可行的养生法 制定药物剂量表 社会服务 确定社会服务机构 评估感情和经济需要 如果可行积极干预 每日体重表格 弹力长袜减少水肿运动处方 疫苗接种 每年接种流感疫苗 肺炎球菌疫苗 密切地随访 电话随访 家访 门诊随访 联系信息 电话号码24小时有效患者的教育心衰的症状和 体征 当症状恶化时 何时与护士或 医生联系 所有药物的详 细说明 强调依从性的 重要性 尽可能包括家 庭成员在内药物治疗新的常规治疗原则n血管紧张素转换酶抑制剂加或不加利尿剂;n病情稳定的NYHA心功能、级患者， 加用 -受体阻滞剂；n重度心衰患者加用醛固酮拮抗剂；n症状不能控制者加用地高辛。 简言之“血管紧张素转换酶抑制剂、利 尿剂、-受体阻滞剂的联合应用，并 用或不并用地高辛”1、血管紧张素转换酶抑制剂n n心衰患者治疗的基石心衰患者治疗的基石n其他神经内分泌拮抗剂、利尿剂、地高 辛都必须在其治疗基础上应用。n机制:(1)抑制RAS.(2)作用于激肽酶II,抑制缓激肽的 降解,提高缓激肽的水平. 适应证:n所有左室收缩功能不全的患者 (LVEF225.2mol/L(3mg/dl)高血钾症（5.5mmol/L)低血压(SBP3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应l人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强有利作用有利作用l防止、延缓和逆转心肌重塑l抗心律失常作用，降低猝死率l抗心肌缺血作用适应证n所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功 能II、III级患者，LVEF40%，病情稳 定者，均必须应用-受体阻滞剂，除非有 禁忌症或不能耐受n应告知患者（1）症状改善常在治疗23 个月后才出现，即使症状不改善，亦能防 止疾病的进展。（2）不良反应常发生在 治疗早期，一般不妨碍长期用药禁忌症n支气管痉挛性疾病n心动过缓（HR55次/分）n二度及二度以上房室传导阻滞n有明显液体潴留，需大量利尿者暂时不 能应用起始和维持治疗n起始治疗前无明显液体潴留，体重恒定，利尿 剂已维持在最合适剂量n必须从小剂量开始 （卡维地洛3.125mg，2次 /d，比索洛尔1.25mg/d，美托洛尔12.5mg/d ),滴 定加量。每24周剂量加倍n达最大耐受量或目标剂量（卡维地洛50mg/d, 比索洛尔10mg/d,美托洛尔100-150mg/d),后长期 维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量受体阻滞剂应用时的监测n低血压：一般在首剂或加量的2448小时内 发生n液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体 重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。n心动过缓和房室阻滞：心率55次/分，或出 现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量或停用 。注意事项n避免突然撤药n受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重:n首先调整利尿剂和ACE抑制剂用量n如病情恶化需静脉用药时: 可将受体阻滞剂暂时减量 或停用n尽量避免停用，以免产生反跳n减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完q病情稳定后再加量或继续应用n如需静脉应用正性肌力药时q磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂为合适n不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者3、利尿剂n关键作用n快速缓解症状n惟一能最充分控制心力衰竭液体潴留的 药物n合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药 物取得成功的关键因素之一。适应症：n所有心力衰竭患者，有液体潴留的 证据或原先有过液体潴留者，NYHA I级一般不需应用注意事项n不能作为单一治疗n通常从小剂量开始（氢氯噻嗪25mg/d,呋 噻米20mg/d,氢氯噻嗪100mg/d已达到最大 效应，呋噻米剂量不受限制）n病情控制，最小有效量长期维持不良作用n电解质丢失n神经内分泌激活n低血压和氮质血症利尿剂托拉噻米(Torasemide)nt1/2较长，生物利用度较高为7696，且吸 收不受药物的影响。n其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作 用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血 管和促生长作用。n体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上 腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾 胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的 作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。4、醛固酮拮抗剂n机制:人体心肌有醛固酮(ALD)受体.ALD 除引起低镁,低钾外,可致自主神经功能失 调,交感神经激活而副交感神经活性降低. 更重要的是ALD有独立于Ang II和相加于 Ang II的对心脏结构和功能的不良作用nALD促进心肌重塑,特别是心肌纤维化, 从而促进心力衰竭的发展“醛固酮逃逸现象 ”n心力衰竭患者短期应用ACE抑制剂时,可 降低血ALD水平,但长期应用时,血ALD水 平却不能保持稳定 持续的降低,即所谓 “ALD escape”.n如果在ACE抑制剂基础上加用醛固酮受 体拮抗剂,能进一步抑制ALD的有害作用, 可望有更大的益处.螺内酯n近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰 竭患者, 小剂量的螺内酯20mg/d.n耐受性良好, n副作用：高血钾，氮质血症，男性乳房 增生症，阳萎，月经紊乱等n血肌酐男性低于2.5 mg/dl、女性低 于2.0 mg/dl且血钾低于5.0 mmol/L的 病人,应在严密监测肾功能和血钾的 情况下使用醛固酮受体拮抗剂。在不 能检测血钾和肾功能的情况下使用醛 固酮受体拮抗剂的危险大于益处醛固酮受体拮抗剂依普利酮 (Eplerenone)n选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮，对其他类 固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因 此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。n早期报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普 利酮可明显减轻心衰的严重程度；n用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮 功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、 肾等器官有明显的保护作用。nACC/AHA慢性心衰治疗指南建议：起始量25mg ，每日1次，最大量50mg，每日1次。 5、洋地黄制剂n目的:改善收缩性心力衰竭患者的临床状况,应 与利尿剂,ACE抑制剂,阻滞剂联合应用n合并房颤更强调使用于任何级别的有症状心衰 患者n不主张早期用,不推荐用于NYHA I患者n剂量:0.125-0.25mg/d.,70岁以上肾功能减退者 宜用0.125mg,qd或qodn安全,耐受性良好,不良反应见于大剂量大量有对照的、随机双盲临床试验的结果 表明：正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加 提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑 *地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）6、AngII受体阻滞剂(ARB)n机制:ARB可阻断经ACE和非ACE途径 产生的AngII和AngII1受体结合.nARB对缓激肽的代谢无影响.7、血管扩张剂n直接血管扩张剂对于慢性心衰治疗无特 殊作用,可作为心衰的辅助治疗，联合应 用二硝酸异山梨醇可用于不能耐受ACEI 或ARB的患者n硝酸盐可被用作心绞痛或缓解呼吸困难 的辅助治疗n没有证据支持-肾上腺素能受体阻滞剂 在心力衰竭中的应用8、其它nAVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体而调 节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管 的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增 强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的 因素之一n利水药原始作用是促水排泄，保留电解质而排水。 如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能保留电解质 而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它 可能是治疗低血Na+ 症的有效药精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂心力衰竭时利水药n心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而 增加，短期应用AVP受体阻断剂托伐普坦、考 尼伐坦等，能改善心衰患者的血流动力学效应 和低钠血症 n大规模托伐普坦(Tolvaptan)的先期临床研究 结果在今年晚些公布，如结果有益于减少临床 事件，将在心衰治疗发挥重大作用钙增敏剂（左西孟旦,Levosimendan ）n为钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作 用，短期使用能改善血流动力学效应及症 状，治疗急性心衰已获得较好的效果n长期治疗除能改善血流动力学效应及症状 外，还防止心衰的进展，降低再住院率和 改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和 cAMP；也不增加心律失常n近期美国RENIVE-II及欧洲SURVIVE试 验对其安全性有效性提出挑战，替代生物 标记物下降与临床益处之间差异内皮素(T-1) 受体拮抗剂n内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起 着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦 短期使用有益于血流动力学的改善，但长期 结