2012 ESMO 研究进展肺癌LBA291225O1226O1227O1228O1191P1194P1245P1254P1278P1279P1282P1299P1662P1233PD1234PD1235PD1236PD1237PD1239PDl 厄洛替尼：一线：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二线：LBA29（NVALT-10），1225O（Tar vs Pem vs T1194P(INNOVATION)累积暴露和生存：1278P(SAIL);1279P(ARIES)脑转移：1299P（BRAIN：ML21823) l Other anti-angio: Ramucirumab(1245P)l Chemo HR = hazard ratio1Mok T, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl 30 Pt I):484s (Abst. 7519) 6.07.6226EPatients remaining223336513654681102162192 225P11 14721114210 00133157156185Patients remaining225P12351341951791792007.410.0226E43761515993114177200 117310329141101.00.80.60.40.20PFS probabilityTime (months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28HR=0.57 (0.460.70) p6个月) 组织学(鳞癌 vs. 非鳞癌) - 为预设亚组分析 局部晚期或转移性 NSCLC 一线化疗失败 WHO PS 0-2联合组：厄洛替尼 150mg d2-16 + （鳞癌）多西他赛 75mg/m2 d1 q3w 或 （非鳞癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w单药组：无论鳞癌还是非鳞癌 厄洛替尼150mgRN=231Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.NVALT-10：主要终点 PFSAerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间 (月)PFS厄洛替尼+化疗：中位6.1个月 厄洛替尼：中位4.9个月对分层因素进行调整 HR=0.78 95%CI=0.59-1.04 P=0.09NVALT-10：组织学类型与PFSAerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间 (月)PFS厄洛替尼+化疗：中位4.1个月 厄洛替尼：中位4.9个月 P=NS厄洛替尼+化疗：中位7.0个月 厄洛替尼：中位4.9个月 P=0.10PFS时间 (月)鳞癌亚组非鳞癌亚组NVALT-10：OSAerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间 (月)OS厄洛替尼+化疗：中位7.8个月 厄洛替尼：中位5.5个月对分层因素进行调整 HR=0.67 95%CI=0.50-0.93 P=0.02NVALT-10：组织学类型与OSAerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316 时间 (月)OS厄洛替尼+化疗：中位6.1个月 厄洛替尼：中位6.2个月 P=NS厄洛替尼+化疗：中位7.9个月 厄洛替尼：中位5.5个月 P=0.02OS时间 (月)鳞癌亚组非鳞癌亚组NVALT-10：肿瘤缓解情况Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.厄洛替尼 (n=115)单药化疗 + 厄 洛替尼 (n=116)PR (%)614SD (%)3137PD (%)4326NE (%)1721缺失 (%)23NVALT-10：不良事件Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.发生率 (%)厄洛替尼 (n=113)单药化疗 + 厄洛替尼 (n=114)3级毒性1955血红蛋白04白细胞013中性粒细胞07血小板04乏力512皮疹715腹泻410中性粒细胞减少性发热06感染04NVALT-10：药物暴露与进展后的治疗Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.厄洛替尼 (n=115)单药化疗 + 厄洛替尼 (n=116)未开始 (%)22厄洛替尼减量 (%)916化疗减量(%)7中位厄洛替尼周期 (范围)2.0 (0-29)3.0 (0-39)化疗周期 (%)0-41-222-203-74-47三线治疗 (%)4239NVALT-10：中止治疗原因分析Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.厄洛替尼 (n=115)单药化疗 + 厄洛替尼 (n=116)仍在研究中 (%)38疾病进展 (%)6652临床进展 (%)98死亡 (%)96不良事件 (%)914患者拒绝 (%)49违反研究方案 (%)3其他 (%)0.9缺失 (%)39NVALT-10：研究结论l 厄洛替尼(d216 of 3-weekly cycle)二线和化疗交替治疗在 总体人群中有更多的OS获益主要获益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单 药改善OS对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药l 联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致l 进一步开展关于分子标志物的研究Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼 或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞 NSCLC的II期随机研究Lee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O.研究设计l 多中心、开放、平行、II期研究 (n=237)l 分层因素：ECOG PS 0-1 vs. 2；组织学：腺癌 vs. 非腺癌l 主要终点：PFSl 次要终点：ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物标志物(EGFR突变状态)l统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组237例患者，发生213个事件假设组间最大的HR为0.67，总体双侧在0.2的显著性水平下，删失率10%Lee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O. 局部晚期或转移性 非鳞癌NSCLC 不吸烟 ECOG PS 0-2 既往一次化疗失败培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼 (150mg d2-14), q21d厄洛替尼 (150mg/day)培美曲塞 (500mg/m2 d1), q21dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一 培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松主要终点：PFSLee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O.390.20.40.60.81.0时间 (月)PFS培美曲塞+厄洛替尼：中位7.4个月厄洛替尼：中位3.8个月0.03633302724211815129630培美曲塞：中位4.4个月培美曲塞+厄洛替尼 vs. 厄洛替尼：P=0.002 培美曲塞+厄洛替尼 vs. 培美曲塞：P=0.005 培美曲塞 vs. 厄洛替尼：P=0.959 总体P=0.003Lee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O.培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼 vs. 厄洛替尼：HR=1.09; P=0.747 培美曲塞+厄洛替尼 vs. 培美曲塞：HR=0.75; P=0.168 培美曲塞 vs. 厄洛替尼：HR=1.44; P=0.094 总体P=0.1940.20.40.60.81.0OS0.00612182430364248(删失率：45.8%？)时间 (月)次要终点：OS肿瘤缓解情况l 培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR 联合组 vs. 厄洛替尼单药：P=0.031 联合组 vs. 培美曲塞单药：P65岁 (n=62)1.075 0.826 1.424 1.111 0.873 1.030 6.057 1.085 1.193HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好0.746 0.529 0.997 0.762 0.628 0.740 0.512 0.773 0.702HR全组 (n=240) 东亚裔 (n=133) 非东亚裔 (n=107) 男性 (n=83) 女性 (n=157) PS 0,1 (n=223) PS 2 (n=17)65岁(n=178)65岁 (n=62)PFSOS研究结论l 培美曲塞联合厄洛替尼（ d214 of 3-weekly cycle ）较厄 洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和TRR； OS未成熟，但组间无差异l 厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR，但PFS和OS均无显著性差异l 培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼 单药，也高于其他单药方案，但临床可控l EGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多Lee DH, et al. 2012 ESMO Abstract 1225O.NSCLC中EGFR突变患者 临床结局的汇总分析更新Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.研究背景：2010年的汇总分析汇总的中位PFS (95%CI) 13.2 (12.014.7)9.8 (9.210.4)5.9 (5.36.5)厄洛替尼 (n=365)化疗 (n=375)吉非替尼 (n=1,069)PFS (月)061218化疗治疗未选择人群：3-4个月Paz-Ares, et al. JCMM 2010.本次更新纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍研究方法l 研究方法： 检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者 PFS数据的II期、III期与回顾性分析的大会报告与文献研究数：N=103患者数：超过3500例数吉非替尼厄洛替尼化疗Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.化疗包括单药化疗或多药化疗PFSPaz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.中位PFS (月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)研究结论l 对于EGFR突变阳性NSCLC患者的各线治疗，厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与 化疗 (12.4 vs. 9.4 vs. 5.6个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长 (P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致 (13.2 vs. 9.8 vs. 5.9个月)l 一线治疗时，厄洛替尼的中位PFS更长 (12.0 vs. 9.8 vs. 5.8个月)PFS数据与近期公布的III期研究结果相似 (OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)l 本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者， EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性l 本汇总分析的局限性：回顾性分析检索研究以组成一个完整的数据库