1避孕药的安全性问题避孕药的安全性问题成都中医药大学成都中医药大学雷贞武教授雷贞武教授2n n避孕药的安全性长期以来是受到很大避孕药的安全性长期以来是受到很大 的关注，一直有很多的研究报告，现的关注，一直有很多的研究报告，现 将主要的研究结果和现况扼耍地对大将主要的研究结果和现况扼耍地对大 家作一个介绍。家作一个介绍。3短效口服避孕药的短效口服避孕药的长期安全性长期安全性4短效口服避孕药种类短效口服避孕药种类n n国内产品：国内产品：I I号避孕片、号避孕片、2 2号避孕片、号避孕片、0 0号避号避 孕片、复方孕片、复方1818甲基炔诺酮、复方左旋甲基炔诺酮、复方左旋1818甲基甲基 炔诺酮、三相片、复方孕二烯酮片等等炔诺酮、三相片、复方孕二烯酮片等等n n进口产品：妈富隆、美欣乐、敏定偶、特进口产品：妈富隆、美欣乐、敏定偶、特 居乐、达因居乐、达因-35-35、优思明等等、优思明等等5短效口服避孕药相关的健康关注短效口服避孕药相关的健康关注n n心血管疾病心血管疾病: : 血栓血栓, , 心脏病发作心脏病发作, , 卒中卒中n n生育生育: : 不育不育, , 出生缺陷出生缺陷n n癌症癌症: : 乳房乳房, , 卵巢卵巢, , 子宫子宫, , 宫颈宫颈6口服避孕药与口服避孕药与 心血管心血管疾病疾病7心肌梗死风险心肌梗死风险n n在吸烟又使用口服避孕药的妇女中，心血在吸烟又使用口服避孕药的妇女中，心血 管疾病的死亡危险管疾病的死亡危险 n n4545岁岁 1/550 1/550 在不吸烟妇女中为在不吸烟妇女中为1/20001/2000n n因此，因此，3535岁吸烟妇女应禁用，对不吸烟的岁吸烟妇女应禁用，对不吸烟的 年轻妇女不必禁忌年轻妇女不必禁忌8卒中风险卒中风险服用口服避孕药服用口服避孕药n n3535岁岁 危险性大于危险性大于2.02.0，主要是未发现高，主要是未发现高 血压或高血压未经治疗的妇女，明显增加血压或高血压未经治疗的妇女，明显增加 ，吸烟者高于不吸烟者，若同时有高血压，吸烟者高于不吸烟者，若同时有高血压 史，则危险更明显。史，则危险更明显。n n因此应控制因此应控制3535岁以上有高危因素妇女服用避岁以上有高危因素妇女服用避 孕药孕药9静脉血栓栓塞风险静脉血栓栓塞风险n n据据ContraceptionContraception杂志杂志20072007年报道年报道n n非妊娠、非口服避孕药使用者非妊娠、非口服避孕药使用者 VTEVTE风险评价风险评价4/100004/10000左右左右n n口服避孕药使用者口服避孕药使用者VTEVTE风险评价风险评价9/100009/10000n n妊娠妇女妊娠妇女VTEVTE风险评价风险评价29/1000029/10000最近有关静脉血栓问题最近有关静脉血栓问题n nBMJ2011BMJ2011年年340340卷卷21512151期刊出优思明与含左炔诺孕期刊出优思明与含左炔诺孕 酮避孕药的病例对照研究，在研究人群和酮避孕药的病例对照研究，在研究人群和681681例配例配 对对照组中对对照组中186186例诊断为不明原因静脉栓塞。含屈例诊断为不明原因静脉栓塞。含屈 螺酮的发生率是螺酮的发生率是30.8/10000030.8/100000，含左炔诺孕酮发生，含左炔诺孕酮发生 率是率是12.5/10000012.5/100000，年龄校正的比为，年龄校正的比为2.82.8。n nBMJ2011BMJ2011年年340340卷卷21512151期刊出，此篇是期刊出，此篇是6161例不明原例不明原 因静脉血栓病例，与因静脉血栓病例，与215215例配对对照组的分析，优例配对对照组的分析，优 思明与左炔诺孕酮避孕药比较发生静脉栓塞的相思明与左炔诺孕酮避孕药比较发生静脉栓塞的相 对风险是对风险是3 3倍。发生率分别是倍。发生率分别是23/10000023/100000和和 9.1/1000009.1/100000。校正年龄的发生率比是。校正年龄的发生率比是2.72.7。10n n20072007年年ContraceptionContraception杂志刊用了杂志刊用了EURASEURAS的多的多 国家前瞻性研究，共国家前瞻性研究，共5867458674例妇女随访了例妇女随访了 142475142475妇女年，失访事妇女年，失访事2.42.4。优思明与含左。优思明与含左 炔诺孕酮和其他避孕药相对风险，静脉栓塞炔诺孕酮和其他避孕药相对风险，静脉栓塞 症是症是1.01.0和和0.70.7，动脉栓塞症鞘，动脉栓塞症鞘0.30.3和和0.30.3。是相。是相 似的风险。似的风险。n n20072007年年OBS GYNOBS GYN刊用美国的文章，刊用美国的文章，2242922429例例 优思明使用者和优思明使用者和4485844858例其他避孕药使用者例其他避孕药使用者 ，平均随访，平均随访7.67.6月，优思明组月，优思明组1818例栓塞症，对例栓塞症，对 照组是照组是3939例，发生率比例为例，发生率比例为0.90.9，是相似的。，是相似的。11美国美国FDAFDA的表态的表态n n最近在英国医学杂志上发表的两篇文章提最近在英国医学杂志上发表的两篇文章提 出了关于使用含孕激素屈螺酮复方口服避出了关于使用含孕激素屈螺酮复方口服避 孕药的女性孕药的女性DVTDVT和和PEPE风险是否高于使用含风险是否高于使用含 孕激素左炔诺孕酮口服避孕药女性的问题孕激素左炔诺孕酮口服避孕药女性的问题1,21,2。这两项研究称使用含屈螺酮口服避孕药。这两项研究称使用含屈螺酮口服避孕药 女性静脉血栓栓塞事件或女性静脉血栓栓塞事件或VTEVTE（VTEVTE包括包括 DVTDVT和和PEPE）的危险性是使用含左炔诺孕酮）的危险性是使用含左炔诺孕酮 口服避孕药的女性口服避孕药的女性2-32-3倍。倍。12n n以前发表的研究也有使用含屈螺酮口服避孕以前发表的研究也有使用含屈螺酮口服避孕 药女性血栓形成风险的数据。这些研究的结药女性血栓形成风险的数据。这些研究的结 果存在不一致性。应果存在不一致性。应FDAFDA或欧洲药品管理局或欧洲药品管理局 要求进行了两项上市后研究。这些研究表明要求进行了两项上市后研究。这些研究表明 含屈螺酮避孕药与含左炔诺孕酮或其他孕激含屈螺酮避孕药与含左炔诺孕酮或其他孕激 素避孕药之间素避孕药之间VTEVTE的发生风险无差异的发生风险无差异4,54,5。然。然 而，而，20092009年发表的另外两篇文献称使用含屈年发表的另外两篇文献称使用含屈 螺酮避孕药的女性较使用含左炔诺孕酮避孕螺酮避孕药的女性较使用含左炔诺孕酮避孕 药的女性药的女性VTEVTE风险高风险高1.5-21.5-2倍倍6,76,7。后四项研究。后四项研究 结果在所有含屈螺酮避孕药当前产品说明书结果在所有含屈螺酮避孕药当前产品说明书 中已介绍。中已介绍。13n nFDAFDA目前正在对最近两项研究进行评价，详目前正在对最近两项研究进行评价，详 细审核现有信息，评估使用含屈螺酮口服避细审核现有信息，评估使用含屈螺酮口服避 孕药的女性发生孕药的女性发生VTEVTE风险是否更高。另一项风险是否更高。另一项 FDAFDA资助的激素类避孕药大型研究结果正在资助的激素类避孕药大型研究结果正在 总结和评价过程中。这项研究入选超过总结和评价过程中。这项研究入选超过 800,000800,000位美国女性位美国女性，设计目的是评估多种激，设计目的是评估多种激 素类避孕药血栓形成和血栓栓塞包括素类避孕药血栓形成和血栓栓塞包括VTEVTE在在 内的危险性；内的危险性；结果预计在今年夏天发布结果预计在今年夏天发布。一。一 旦发现任何新的安全性信息，旦发现任何新的安全性信息，FDAFDA将继续向将继续向 公众通报。公众通报。14目前的态度目前的态度n n欧洲药品管理局（欧洲药品管理局（EMAEMA）20112011年年5 5月月2727日发日发 表声明表声明1 1，经对全部现有数据（包括，经对全部现有数据（包括FDAFDA正正 在审核的新发表数据）评价后，对含屈螺酮在审核的新发表数据）评价后，对含屈螺酮 和炔雌醇口服避孕药产品说明书中关于静脉和炔雌醇口服避孕药产品说明书中关于静脉 血栓形成危险性的内容进行更新。血栓形成危险性的内容进行更新。n nFDAFDA目前正在评估这些不一致的研究结果，目前正在评估这些不一致的研究结果， 通过详细审核现有信息，充分评估含屈螺酮通过详细审核现有信息，充分评估含屈螺酮 避孕药的风险和益处。一旦发现任何新的安避孕药的风险和益处。一旦发现任何新的安 全性信息，全性信息，FDAFDA将继续向公众通报。将继续向公众通报。15对使用者的补充说明对使用者的补充说明n n如果您正在使用含屈螺酮的避孕药，在未和医生沟通前，如果您正在使用含屈螺酮的避孕药，在未和医生沟通前， 不应该停药。不应该停药。n n请与医生讨论关于口服避孕药存在的任何疑问或问题。请与医生讨论关于口服避孕药存在的任何疑问或问题。n n了解血栓症状，包括持续下肢疼痛、严重胸痛或呼吸短促了解血栓症状，包括持续下肢疼痛、严重胸痛或呼吸短促 。如果您出现这些症状，请迅速与医生联系。如果您出现这些症状，请迅速与医生联系。n n如果您吸烟并且年龄超过如果您吸烟并且年龄超过3535岁，应不要使用复方口服避孕岁，应不要使用复方口服避孕 药，因为此类药物能增加严重心血管事件包括血栓形成的药，因为此类药物能增加严重心血管事件包括血栓形成的 风险。风险。n n如果出现与含屈螺酮口服避孕药相关的不良事件，请采用如果出现与含屈螺酮口服避孕药相关的不良事件，请采用 页面最下方页面最下方“ “联系我们联系我们” ”方框中的信息，报至方框中的信息，报至FDAFDA医疗监管医疗监管 项目项目16对医学专业人士的补充说明对医学专业人士的补充说明n n在开具含屈螺酮口服避孕药处方时，请继续遵照在开具含屈螺酮口服避孕药处方时，请继续遵照 当前药品说明书中的建议。当前药品说明书中的建议。n n请与使用者讨论使用含屈螺酮避孕药的明确益处请与使用者讨论使用含屈螺酮避孕药的明确益处 和潜在风险。和潜在风险。n n请教育使用者认识请教育使用者认识DVTDVT和和PEPE症状及体征，告诉使症状及体征，告诉使 用者如果出现这些症状立即与医生联系。用者如果出现这些症状立即与医生联系。n n如果出现与含屈螺酮口服避孕药相关的不良事件如果出现与含屈螺酮口服避孕药相关的不良事件 ，请采用页面最下方，请采用页面最下方“ “联系我们联系我们” ”方框中的信息，方框中的信息， 报至报至FDAFDA医疗监管项目医疗监管项目1718口服避孕药曾用者口服避孕药曾用者ATEATE风险评价风险评价EURASEURAS研究研究 口服避孕药曾用者口服避孕药曾用者ATEATE风险评价为风险评价为 1/1000001/100000n n口服避孕药使用者口服避孕药使用者ATEATE风险评价为风险评价为 2/1000002/10000019药品不良反应事件发生频率药品不良反应事件发生频率描描 述述发发发发生生频频频频率率很常很常见见见见 10% 10%常常见见见见 1% 1% 并并 10%10%不常不常见见见见，偶，偶见见见见 0.1% 0.1% 并并 1%1%罕罕见见见见 0.01% 0.01% 并并 0.1%0.1%极罕极罕见见见见35 岁的妇女1年后: 62.3% (95% CI: 55.0-69.2)2年后: 77.5% (95% CI: 70.9-83.2)根据年龄不同的受孕时间停用口服避孕药 后周期Cronin M et al. Past Oral Contraception Use Does not Negatively Affect Time to Conception. Ob