恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专 家共识（2010 版）专家共识的产生专家共识的产生l 多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学l 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料l 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。l 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识 的方法解决。可信水平 证据类型（Type of Evidence）I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power）II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power）III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V 病例报告专家共识（专家共识（GUIDELINEGUIDELINE）的产生）的产生等级 推荐级别 A I 类证据、多个一致性II、III、IV类证据B II、III、IV类证据且结果多一致C II、III、IV类证据但结果向矛盾D 较少或缺乏系统的经验 专家共识（专家共识（GUIDELINEGUIDELINE）的产生）的产生局部 症状有恶恶性 肿肿瘤骨 转转移临临 床表现现a 或中晚 期恶恶性 肿肿瘤b筛筛 检检 ECT确诊检诊检 查查 X平片 或 CT扫描 或 MR扫描 或 PET-CTc 选择检 查 骨活检密切观观察 定期复诊诊骨转转移未确诊诊 骨转转移治疗疗前评评估及治 疗疗常规检查规检查 ：全 面体检检，血常规规 、血生化、血钙钙 和电电解质质 选择检查选择检查 ：骨 代谢谢生化指标标无ECT ()ECT (+)有a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等 。b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。c. 由于PETCT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。恶性肿瘤骨转移诊断恶性肿瘤骨转移诊断骨疼痛评评估 骨转转移病变变范 围评围评 估 骨折风险评风险评 估 骨外转转移及肿肿 瘤病情评评估 全身情况评评估骨 转转 移治疗疗前评评 估治疗疗个体化选择选择 治 疗疗注：a: 改善功能状态和生活质量的对症支持治疗 b: 双膦酸盐治疗方案详见 后 c: 放射治疗原则及方案详见 后 d: 全身治疗包括：化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗 等，根据肿瘤病情及身体状况来决定抗肿瘤全身治疗 。e: 遵循WHO癌痛治疗原则，详见 表1-1。 f: 全身放射性核素治疗方案见后。 g: 高风险 骨折：负重长管骨病变直径 2.5 cm，或骨 皮质病变直径 50%；脊柱不稳定。 h: 手术适应证 ：预期生存3个月骨转转移基础础治疗疗 对对症支持治疗疗a 双膦膦酸盐盐b 放射治疗疗c 全身治疗疗d镇镇痛药药物治疗疗e放疗疗c 骨转转移基础础治疗疗（对对症支持a双膦膦酸 盐盐b全身治疗疗d）骨转转移基础础治疗疗（对对症支持a双膦膦酸 盐盐b放疗疗全身治疗疗d） 酌情选择选择 全身放射性核素治疗疗f骨转转移基础础治疗疗（对对症支持a双膦膦酸盐盐 b放疗疗c全身治疗疗d） 手术术治疗疗，或支具、外固定矫矫形器治疗疗骨疼痛多病灶 骨转转移病理性 骨折及 高风险风险 骨折g合并骨 外转转移骨转转移基础础治疗疗（对对症支持a双膦膦酸盐盐 b放疗疗c） 全身治疗疗d再 评评 估恶性肿瘤骨转移治疗恶性肿瘤骨转移治疗止痛药治疗l骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本 原则1l首选口服及无创给药 途径 l按阶梯给药 l按时给药 l个体化给药 l注意细节 1.WHO. Medical need for opioid analgesics. Achieving balance in national opioids control policy: Guidelines for Assessment.Geneva: WHO Publication, 2000, 3-4 骨转移姑息性放射治疗方法及选择1体外照射：局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法。体外照射适应证：（1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；（2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股 骨转移）。 体外放疗常用的剂量及分割方法（选择下列方法之一）： 300cGy/次，共10次； 400cGy/次，共5次； 800cGy/次，共1次。 2放射性核素：全身性内照射放疗，骨转移放射治疗可供选择的放 疗方法。酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛性骨转移患者。注意：该治疗发生骨髓抑制的风险较高,而且恢复较慢(约12周)双膦酸盐的简介由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同 ，因此双膦酸盐类药 物的临床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的 作用强于第一代药物第三代（杂环结 构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度 和疗效方面比第二代又有了进一步提高1.Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57.双膦酸盐的使用适应症和用药时机Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162不同 不同化学结构的双膦酸盐细胞内作用机制化学结构的双膦酸盐细胞内作用机制不含氮双膦 酸盐 氯屈膦酸破骨细胞活性降低 ，凋亡增加大量累积含氮双膦酸 盐 帕米膦酸、 唑来膦酸直接抑制甲羟戊酸途 径（细胞信 号传导途径 ）细胞内代谢 形成ATP 类似物 (AppCp)甲羟戊酸牻牛儿焦磷酸+ IPP法呢基焦磷酸(FPP)四异戊二烯焦磷酸 (GGPP)HMG-CoAFPP 合成酶RasSRhoSNBPs 抑制FPP合成酶，阻断小分子信号蛋白的异戊 二烯化，后者影响细胞功 能和存活IPP的累积刺激V9V2 T 细胞增殖XGGPP 合成酶恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物用量与用法如下：氯屈膦酸1600 mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液 300mg/日，静脉 注射，2小时，连续5天，之后改为口服制剂； 帕米膦酸90 mg，静脉注射 2小时，每34周重复； 唑来膦酸4 mg，静脉注射 15分钟，每34周重复； 伊班膦酸 6mg，静脉注射，每34周重复。双膦酸盐的使用方法及注意事项1. 在使用双膦酸盐前应检测 患者的血清电解质水平2. 临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸 盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿 瘤骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、 预防和治疗SREs3. 选择药 物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情 况以及同时接受的治疗药物双膦酸盐的使用方法及注意事项4. 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联 用5. 长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和适量的 维生素D6. 对于肾功能不全(肌酐清除率30 ml/min)的患者中除口 服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸 盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注 时间双膦酸盐的使用方法及注意事项7. 鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发 生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查 、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生 ，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无 诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应 尽早联系专科处理11.Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148-52.用药时间l 双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs 的临床研究中，各临床试验中位用药时间为 618个月 ，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推 荐用药时间 可达2年l 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有 时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征l 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应l 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命l 临床医生认为继续 用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停 药指征发生SREs后是否可换药预 防再次SREsl 如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高 钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止 使用该类药 物，但临床实践中不应停用，应该继续 用 药l 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑 换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多 的临床研究数据的证实高危因素： 乳腺癌、前列 腺癌、NHL、 睾丸癌和骨髓 移植术后诊诊断要点： 症状和体征 骨密度测定 脆性骨折病史 X线平片 骨转换生化指标 原发因素甄别双能X线吸收法 测定骨密度: 髋部脊柱正位T值值-1复查查; 调调整生活方式； 补补充钙剂钙剂 Vit D调调整生活方式; 补补充钙剂钙剂 Vit D; 药药物治疗疗:双膦膦酸盐盐每年复查查骨密度T值值-2.5T值值-1至-2.5调调整生活方式; 补补充钙剂钙剂 Vit D; 药药物治疗疗:双膦膦酸盐盐恶性肿瘤治疗相关的骨质丢失/骨质疏松诊断和治疗注：a 2个骨质疏松症风险 因素的患者考虑双膦酸盐治疗 双膦酸盐预 防骨转移的作用l 体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用，并且已有研究ZO-FAST1和ABCSG-122研究提示，使用唑来膦酸可能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中1.Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,et al.Ann Oncol. 2010 May 5. Epub ahead of print 2.Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91.双膦酸盐预 防骨转移的作用l 对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐预防骨转移l 目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗谢谢！