直肠癌治疗原则及靶区勾画沈国平 2015-04-24直肠癌综合治疗原则 综合治疗原则 T1-2N0M0（Duke A期）可单纯手术切除，一般不需化疗和放疗 T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）可施行以手术为主的综 合治疗（包括术前同步放化疗和/或术后同步放化疗） 任何T任何NM1（Duke D期）可行化疗、放疗为主的综合治疗 放射治疗原则 术前放疗： T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）建议行术前 同步放化疗 术后放疗：适用于T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）或术 后切缘有肿瘤残留者 根治性放疗：Duke A、B、C期患者拒绝手术或因其他原因不能行手 术者可行根治性放疗；术后复发者，一般情况尚可，无远处转移亦可 行根治性放疗 姑息性放疗：适用于止痛、止血、减少分泌物、缩小和控制肿瘤直肠癌手术简介经肛手术早期直肠癌(T1N0M0)如经肛门切除必须满足如下要求：1) 侵犯肠周径30；2) 肿瘤大小3cm； 3) 切缘阴性（距离肿瘤3mm）； 4) 活动，不固定；5) 距肛缘8cm以内；6) 仅适用于T1肿瘤；7) 内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；8) 无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；9) 高-中分化腺癌；10)治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。经腹手术Miles手术（经腹、会阴 联合切除术）切除范围Dixon手术切除（保 肛手术）范围全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术(Total mesorectal excision,TME) 锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙。直达到提肛肌水平，将脏层筋膜与 包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即直肠系膜全部切除。 目的：根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域. 合理应用TME及术前同步放化疗可将直肠癌局部复发率降至10%以下。腹腔镜手术2015NCCN指南：腹腔镜手术在临床试验中使用。例数LRR(%)DFS(%)OS(%)结果COLO R2015 NEJM 腹腔镜699 vs 开腹345 5.0 vs 5.0 74.8 vs 70.8 86.7 vs 83.6 均无差异A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer. NEJM. 2015 April.2015年最新研究：对于未侵犯邻近组织的直肠癌患者，腹腔镜与开腹术 相比，安全有效，且长期生存相似。直肠癌放射治疗术前同步放疗vs.术后同步放疗术前术后局部晚期直肠癌(、)放疗证据历史演进手术1985 1988 1991 1997 2000 2001NEJM JNCI NEJM Br J Surg JNCI LancetGTSG7175 NSABP R01 NCCTG794751 NARCPG NSABP R02 Meta (8) 手术化疗 手术放疗 手术同步放化疗1990.JAMA.NIH consensus术后同步放化列为标准 放疗手术1990 1997 2001 2000 2001Ann Surg NEJM NEJM JAMA LancetSwedish Dutch Meta (14) Meta (14) 同步放化疗手术2004 2009 2006 2006NEJM JCO JCO NEJMCAO/ARO 094 NSABP R03 FFCD9203 EORTC22921 新标准 放疗手术化疗 同步放化疗手术化疗2015 Lancet Oncol Meta (4) 注：“”表示优于；“”表示疗效相似；“”表示结果不详。直肠癌术前同步放疗优点 提高肛门括约肌保留率 缩小原发肿瘤和淋巴结，以便外科切除 放疗早晚期毒性比术后同步放化疗低，没有增加术后并发症 提高局部控制率 与术后同步放化疗相比，生存期相似放射治疗原则放疗靶区需包括肿瘤和瘤床，含2-5cm外扩范围、骶前淋巴结和髂内淋巴结。如 T4肿瘤包绕前方结构，则靶区还应包括髂外淋巴结。 多野照射，采用体位及其它技术尽可能使小肠受量减少。 接受经腹会阴联合切除术者，靶区需包括会阴。 单一临床单位或临床试验可采用IMRT技术，放疗后复发者可采用IMRT。 放疗剂量 盆腔预防量45-50.4Gy/25-28F 可切除肿瘤，术前放疗瘤床推量5.4Gy/3F，术后放疗瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F 小肠限制剂量为45Gy 不可切除肿瘤，要求总剂量高于54Gy。 同时应用以5Fu为基础的同期化疗。 对肝肺转移灶有限数量者： 可考虑放疗，或进有关放疗的临床试验。 转移 灶如果能手术切除，则不要应用放疗。 放疗采用高适形手段，如3D-CRT、 IMRT或SBRT。 放疗副反应管理：女性考虑给予阴道扩张器，告知阴道狭窄；男女性均告知不育 不孕风险，提供精子库或卵细胞库信息。加入奥沙利铂是否能增加疗效？是否可以改变放疗分割模式？口服药卡培他滨是否优于5Fu？放疗后休息多长时间手术？加入靶向治疗是否能增加疗效？31542术前同步放化疗短程放疗vs.常规分割同步放化疗Phase trialModalityIntervalOSPDFSPLRPLTPBujko et al.2006 SCR +S4 yr67.20.9658.40.829.00.1710.10.36Br J Surg LCR +S66.255.614.27.1Ngan et al.2012 SCR +S+CT65 yr74.00.6264.90.477.50.245.80.53J Clin Oncol LCR +S+CT470.060.34.48.2SCR, short-course radiotherapy; LCR, long-course chemoradiotherapy; S, surgery; CT, chemotherapy; OS, overall survival; DFS, disease-free survival; LC, local recurrence rate; LT, Late toxicity; P, p-value. SCR: 25Gy/5F/1W, 早手术(放疗后休息约1周)，瑞典、挪威及荷兰采用。 LCR: 50.4Gy/28F/5.5W, 放疗后休息4-6周手术，美国及欧洲一些国家采用。 短程放疗或55 Gy放疗会使肛门和括约肌功能障碍、小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高。相对升高幅度为1.5到2倍。 NCCN指南没有推荐术前短程放疗。同步放化疗：5-Fu vs.卡培他滨2012. Lancet Oncology. NCT01500993：卡培他滨可以替代5-Fu。 术前同步放化疗(卡培他滨)，术前同步放化疗(5-Fu) 术后同步放化疗(卡培他滨)，术后同步放化疗(5-Fu)指南推荐同步化疗方案： 1.5-Fu 225mg/m2 d1-5/W 或 5-Fu 225mg/m2 d1-7/W 均为24h持续给药 2.5-Fu 400mg/m2 +LV20mg/m2 IV bolus d1-4 W1，5 3.Capecitabine 825mg/m2 bid d1-5/W5注：IV bolus，静脉团注，采用手推或压力注射器，快速注入静脉。同步放化疗：oxaliplatin？4个期临床试验未充分显示术前同步放化疗中应用OXA能使病人获益。 术前同步放化疗应用OXA增加毒性。 PETACC-6研究，结果还没有发表。 2015新版NCCN指南没有推荐同步化疗方案中加入奥沙利铂。 旧版描述为：根据结肠癌数据外推奥沙利铂。2011201220122014JCOJCOLancet OncolJCOSTAR-01ACCORD-12CAO/ARO/AIO-04NSABP Trial R-04病理完全缓解率括约肌保留率降期(T或N)毒性环周切缘阳性局部复发率无病生存总生存注：“”表示两组比较无差异，“”表示增加。同步放化疗：靶向治疗？2个期临床试验初步显示术前同步放化疗中应用EGFR单抗治疗能使病人获益 。 多项放疗同步加用BEV的期临床试验，其中有显示提高pCR，但也有显示毒 性及手术并发症增加。 因无期临床数据支持，NCCN指南没有推荐术前同步放化疗中应用靶向治疗 。20122012JCOAnn OncolEXPERT-CSAKK 41/07KRAS野生型患者KRAS野生型患者CetuximabPanitumumab病理完全缓解率总生存毒性注：Ceditanib在转移性结直肠癌应用的期临床试验显示其疗效不佳，故此靶向药没有出现在NCCN指南中VEGFRVEGFBevacizumab 贝伐单抗 Aflibercept 阿柏西普Cetuimab 西妥昔单抗 Panitumumab 帕尼单抗Regorafenib 瑞格非尼 Ceditanib 西地尼布EGFREGF术前同步放化疗与手术间隔最佳时间研究一：6-8周短期疗效优于2周(临床或病理反应率)； 研究二：6-8周长期疗效与4-6周相似(OS,DFS)。 放疗与手术间隔时间越长，病理完全缓解率越高。 放疗后达病理完全缓解者，预后好。 那么，通过延长间隔时间获得的病理完全缓解，能转化为生存获益吗？ 括约肌保留率没有增加 没有降低切缘阳性率 没有减少术中出血量 没有缩短手术时间 没有减少术后并发症 没有缩短外科住院时间 没有降低死亡率(延长总生存) 没有降低复发率 没有延长无病生存(仅一项研究DFS延长,P=0.05) NCCN指南推荐间隔时间5-12周。Francois Y, J Clin Oncol 1999. Moore HG, Dis Colon Rectum 2004. Tulchinsky H, Ann Surg Oncol 2008. Habr-Gama A, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008. Sloothaak DA, Br J Surg 2013.其它问题1.术前同步放化疗后达病理完全缓解的患者还需要辅助化疗吗？ 研究显示ypN0者不能从辅助化疗中获益。 研究显示ypT0-2者能从辅助化疗中获益，ypT3-4则不能(EORTC22921)(与 常规经验相反，晚期患者更应接受追加的辅助化疗)。 指南没说病理完全缓解作为下一步治疗决策的依据。2.术前同步放化疗后常规影像学评估还需要吗？ 反对者的依据是：由于放化疗的干预， CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的准 确性降低。 支持者：有助于术前评估，为手术决策提供依据。临床实际放疗后d35复查。 指南没要求术前同步放化疗后常规影像学评估。由此对问题3指南没有探讨。3.术前同步放化疗后达临床完全缓解者，是否可以wait-and-see？ 历史数据少，谨慎对待。如果采取wait-and-see，则严密随访和跟踪，及时 行挽救手术切除。 临床实际操作，如果患者决定不做手术，放疗推量至66-72Gy。加入奥沙利铂是否能增加疗效？否是否可以改变放疗分割模式？常规分割口服药卡培他滨是否优于5Fu？是放疗后休息多长时间手术？5-12周加入靶向治疗是否能增加疗效？暂不推荐31542术前同步放化疗直肠癌治疗流程cT1N0经肛切除pT1N0M0观察pT2N0M0pT1N0M0 1.切缘阳性,2.淋巴管 血管浸润,3.分化差 ,4.粘膜下浸润深度 中下1/3.经腹切除p期p, p期观察同步放化cT1-2N0 (c期)经腹切除p 期观察p, p期同步放化c,c期同步放化经腹切除