抗溃疡药 (Antiulcer agents)本节内容q 概述q H2受体拮抗剂q 质子泵抑制剂一、概述（一 ）正 常人 体胃 部结 构胃的解剖图十二指肠（二）消化性溃疡消化液向消化道粘膜及深层组织渗透 、侵蚀所引起的一种损伤性病理状态， 包括胃溃疡和十二指肠溃疡正常胃体胃溃疡十二指肠 球部溃疡 典型症状: 慢性、周期性上腹痛 , 严重时可导致胃出血、胃穿孔 总发病率:112% 2008年全球畅销药年销售额：艾索美拉唑 58.9亿美元（第2位 ）胃酸浓度过高幽门螺旋杆菌（Hp)感染（三）主要致病因素HP在各种胃病中的检出率慢性胃炎慢性胃炎 53%53%95%95% 胃溃疡胃溃疡 60%60%100%100%，平均，平均84%84% 十二指肠溃疡十二指肠溃疡 90%90%100%100%，平均，平均95%95% 胃癌胃癌 43%43%78%78% 胃淋巴瘤胃淋巴瘤 90%90%以上以上滥用非甾体抗炎药吸烟不良情绪遗传其它致病因素（四）药物治疗对策中和胃酸保护胃粘膜减少胃酸分泌根除幽门螺旋杆菌（五）胃酸分泌机制（动画）（六）抗溃疡药的作用靶点H2受体 拮抗剂质子泵抑制剂（六）抗溃疡药的分类抗酸剂：中和胃酸碳酸氢钠；氢氧化铝胃粘膜保护剂：在溃疡面上形成保护 膜，阻止胃酸和胃蛋白酶的渗透侵蚀枸橼酸铋钾等M1受体拮抗剂：(选择性拮抗 胃壁细胞M1受体，抑制胃酸分泌)哌仑西平前列腺素衍生物：激动前列腺素受 体，抑制胃酸分泌米索前列醇：前列腺素E1衍生物胃泌素受体拮抗剂：拮抗胃泌素受 体，抑制胃酸分泌丙谷胺H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗菌药重点二、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂 重点药物（西咪替丁） 构效关系H2受体拮抗剂 重点药物通用名与商品名通用名：西咪替丁 （Cimetidine） 西咪替丁结构式与化学名H2受体拮抗剂N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲 基-1H-4-咪唑基）甲基硫基乙基 胍 西咪替丁结构特点氰基胍咪唑衍生物硫醚H2受体拮抗剂 西咪替丁理化性质在甲醇中易溶，在乙醇中溶解， 水中微溶，乙醚中不溶化学稳定性良好，在室温干燥 密闭状态下，五年内未见分解H2受体拮抗剂 西咪替丁理化性质具有碱性咪唑环，能与酸成盐而 易溶于水在过量稀盐酸中，氰基慢慢水解 成氨基甲酰胍，加热则进一步水解生成胍H2受体拮抗剂水解产物氨基甲酰胍胍 西咪替丁理化性质具多晶现象（晶型与工艺条件有 关），亚稳态晶型生物利用度最高H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂 西咪替丁吸收代谢口服生物利用度为 大部分以原形经肾排出主要代谢产物为：与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔 、茶碱、苯妥英钠等 西咪替丁发现历程组胺H2受体的发现组胺：引发过敏反应；促进胃酸分泌抗过敏药：减轻过敏反应；不影响胃酸分泌推测：组胺可作用于不同的受体亚型，引起 不同的生物效应证实：组胺作用于H1受体，引发过敏反应组胺作用于H2受体，促进胃酸分泌H2受体拮抗剂 西咪替丁发现历程（历时十三年）以组胺为先导化合物，寻找H2受体拮抗剂保留咪唑环，改变侧链H2受体拮抗剂组胺 激动H1和H2受体N脒基组胺 部分拮抗H2受体 但以激动作用为主延长侧链 拮抗活性显著增强， 但仍有部分激动活性减弱侧链末端碱性 拮抗作用增强 激动作用消失 但口服活性差减弱咪唑环碱性 降低咪唑环离子化比例 拮抗作用增强 口服活性提高+增加1,4-异构体的比例 拮抗作用进一步增强 但可导致减少粒细胞降低侧链末端碱性 西咪替丁 1976年在英国上市用NH置换硫脲中的S 不影响粒细胞 但拮抗作用显著下降+西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978J. W. Black 博士是该项目 的负责人，于1988年获得 诺贝尔生理学和医学奖合理药物设计（Rational Drug Design):在生理病理及生化知识基础 上提出相对合理的假说，来 设计药物的化学结构 西咪替丁合成反应H2受体拮抗剂氰亚胺荒酸二甲酯雷尼替丁（Glaxo公司研发）H2受体拮抗剂 其他H2受体拮抗剂 第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西 米替丁的10倍，副作用低法莫替丁 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍 ，是雷尼替丁的6-10倍。胍基增加了与受体的结合力噻唑类尼扎替丁罗沙替丁罗沙替丁H2受体拮抗剂 构效关系碱性芳杂 环或碱性 基团取代 的芳香环柔性链平面 极性 基团 (4个原子 )二、质子泵抑制剂、结构与性质（一）代表药物奥美拉唑手性中心R-构型S-构型S-构型活性高、作用时间强（艾索美拉唑）两性（弱碱性和弱酸性）弱酸性弱碱性（可做成钠盐、镁盐等 ）吡啶硫代乙酰胺 a.抗病毒 b.抑制胃酸分泌 c.肝脏毒性较大替莫拉唑 a.强烈抑制胃酸分泌,苯并咪 唑为活性必需 b.有阻断甲状腺对碘的摄取 的副作用，不能用于临床奥美拉唑 a.快速抑制胃酸分泌 b.质子泵抑制剂、发现历程、合成路线奥美拉唑左旋体（埃索美拉唑）的 不对称合成：(D)-酒石酸二乙酯钛酸异丙酯枯基过氧化氢、作用机制本品在体外无活性，进入胃壁细 胞中在酸催化下重排为活性物质 ，与H+/K+-ATP酶（质子泵）共价 结合（不可逆），抑制酶的活性 ，减少胃酸分泌奥美拉唑活化途径 一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定 l 副作用小，耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌 的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用 。l 临床应用：幽门螺杆菌 三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素）根治率7394 四联：奥美拉唑 三联 根治率96.498.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂（二）其他质子泵抑制剂兰索拉唑泮托拉唑兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环奥美拉唑结构共性：（三）存在问题与发展方向存在问题：与质子泵共价结合，抑制过程不可逆 ，长期大剂量使用会导致高胃泌素血 症，甚至有致癌的可能发展方向： 开发可逆性质子泵抑制剂