2016 ESMO肺癌免疫治疗研究进展2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展 一线LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLCLBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合LBA7：CheckMate 026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC 二线LBA44：OAK，AtezolizumabLAB45：SUNRISE， Bavituximab 早期肺癌及SCLCLBA41：Nivolumab新辅助治疗1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究 安全性1077P：免疫相关不良反应的荟萃分析KEYNOTE-024: PEMBROLIZUMAB (PEMBRO) VS PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY (CHEMO) AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NSCLC WITH A PD-L1 TUMOR PROPORTION SCORE (TPS) 50%LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro） 对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达 （TPS）50%晚期NSCLCM Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8晚期NSCLC治疗模式 含铂化疗维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期 NSCLC的一线标准治疗方案 Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与 其配体PD-L1及PD-L2相结合 获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC Ib期研究KEYNOTE-001证实 在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全 性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27）3 ，ORR达到58， 24个月OS达到61M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8TPS：肿肿瘤分数（细细胞膜PD-L1染色的肿肿瘤细细胞比例）KEYNOTE-010: PD-L1表达水平与Pembrolizumab 治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8PD-L1 TPS 1%TPS=肿瘤比例评分 (肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载 自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许100806040202520151050012个月Pembro 2 mg/kg (n=344):43%Pembro 10 mg/kg (n=345):52%多西他赛 (n=343):35%HR 0.71 (95%CI 0.58-0.88)HR 0.61 (95%CI 0.49-0.75)时间 (月)OS (%)100806040202520151050012个月Pembro 2mg/kg (n=139):53%Pembro 10mg/kg (n=151):58%多西他赛 (n=152):38%HR 0.54 (95%CI 0.38-0.77)HR 0.50 (95%CI 0.36-0.70)时间 (月)OS (%)PD-L1 TPS50%PD-L1表达与Pembrolizumab KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以 50作为PD-L1 TPS边界值 已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8阴性KEYNOTE-024 研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DORM Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突变/ALK基因重排阴 性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫 性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含铂双药化疗（46周期）R (1:1) N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）PDaa 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准含铂双药化疗方案选择 培美曲塞500mg/m2 卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 培美曲塞500mg/m2 顺铂 75mg/m2 ，d1，q3w 紫杉醇200mg/m2 卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8顺铂75 mg/m2 ，d1，q3w仅适用非鳞 NSCLC 可选择培美曲塞 维持治疗KEYNOTE-024 研究设计：评价系统 疗效评估 PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室； 采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako） 肿瘤影像学评估：每9周 肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估 治疗方案变更 影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8KEYNOTE-024 研究设计：统计学假设 计划样本量：300例 单侧 2.5 预设两次中期分析及最终OS分析 第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS 175例PFS事件及110例OS事件 单侧2.0（预设PFS HR 0.55，可信度97） 如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验 IA2的数据截至日期：2016年5月9日 189例PFS事件及108例OS事件 中位随访时间11.2个月（6.39.7）M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8患者流M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA81934例患者进入筛查1729个样本提交进行PD-L1检测1653个样本可评估PD-L11153个TPS50%500个TPS50% (30%)PD-L1筛查305例患者 随机分配aPembrolizumab 154例接受分配 154例接受治疗 74例正在进行 80例终止-51例疾病进展-17例AE-6例死亡-4例患者退出-1例医生决定-1例完全缓解 ITT人群中23%(35/154)的患者 接受后续的治疗 排除正在接受治疗患者44%的 患者(35/80)接受后续的治疗 33/35接受含铂方案治疗 15例正在进行 29例完成治疗 106例中止治疗-69例疾病进展-16例AE-9例死亡-5例患者退出-7例医生决定化疗 151例接受分配 150例b接受治疗48%10% 66例在研究中交叉只pembro组 9例接受额外抗PD-1治疗 ITT人群中的50（75/151） 排除正在接受治疗患者的54（ 75/136）患者基线特征Pembro组 N154化疗组 N151中位年龄（范围），年64.5（3390）66.0（3885）男性，n（）92（60）95（63）东亚人群，n（）21（14）19（13）ECOG PS 1， n（）99（64）98（65）鳞癌，n（）29（19）27（18）吸烟史，n（）吸烟34（22）31（21）曾吸烟115（75）101（67）不吸烟5（3）19（13）脑转移，n（）18（12）10（7）分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8KENOTE-024: PFS与OS事件 (N)中位 (月)HR (95% Cl)P值值Pembro (n=154)7310.30.50 (0.37-0.68)10%)M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA850453035302520151050 恶心贫血乏力食欲腹泻中性 粒细胞 减少呕吐发热便秘口腔炎中性 粒细胞 计数血小板 减少Pembrolizumab 化疗级别 1-2 3-4血小板 计数白细胞 计数截止日期：2016年5月9日发生率 (%)Pembrolizumab的免疫介导的不良事件M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA850453035302520151050 甲状腺 机能 减退甲状腺 机能 亢进肺炎输注反应严重 皮肤 毒性甲状 腺炎结肠炎肌炎垂体炎 肾炎 胰腺炎T1DM级别总发生率任何级别：29%3-4级：10%无5级事件截止日期：2016年5月9日发生率 (%)1-23-4总结 本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化 疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50） Pembrolizumab显著改善OS（HR0.60） 尽管化疗组超过50以上患者交叉接受Pembrolizumab Pembrolizumab较化疗组显著增加ORR：45 vs 28 Pembro组观察到6例CR患者 与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8结论 对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是Pembrolizumab 的最佳剂量选择 Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控 晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人 群是抗PD-1治疗的最佳人群 Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治 疗标准 上市申请已提交多个机构审批M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8RANDOMIZED, PHASE 2 STUDY OF CARBOPLATIN AND PEMETREXED WITH OR WITHOUT PEMBROLIZUMAB AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NSCLC: KEYNOTE-021 COHORT GLBA 46KEYNOTE-021G队列：卡铂/培美曲塞 Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC 的随机对照II期研究Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46背景 无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗 维持治疗 Pembrolizmab 抗PD-1的高亲和力，人源化单克隆IgG4k抗体 阻断PD-1与PD-L1和L2的结合 单药治疗晚期NSCLC显示疗效1-4 EU批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC二线以上治疗1. Garon EB et al. N Eng J Med, 2