黑色素瘤靶向治疗进展郭 军 北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院晚期黑色素瘤治疗 化疗无明显进展-氮烯咪胺仍是“金标准”；-替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代DTIC；-福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案；-Dartmouth、CVD等联合方案增毒未明显增效； 生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势； 靶向治疗进展较快-索拉芬尼联合化疗-贝伐单抗联合化疗-其它：索坦，CTLA-4单抗，CCI-779，Oblimersen等黑色素瘤的靶向治疗1. RAS-MAPK 信号转导途径：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 单药 or 联合化疗（DTIC，TMZ，PTXCBP） 2. PI3K/AKT信号转导途径阻断剂：CCI-779 3. 抑制BCL2反义核酸：Oblimersen 4. 蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 5. 抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide 6. 抗CTLA-4抑制剂： MDX-010，CP675206索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪 治疗晚期黑色素瘤患者的 II期随机研究研究设计主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价 次级终点指标： 进展时间 (TTP)、客观应答率 (ORR)、总体生存时间 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼 400 mg PO BID 每21天重复一个周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1, 安慰剂 2片 PO BID 每21天重复一个周期 分层因素 AJCC 分期III 不能切除的IVM1a, M1bIVM1cECOG 体力状态0 or 1随机化 计划样本量：98（随机分配总数 101) 计划纳入间期：12个月 参加中心总数：17疾病进展时间(独立评价的)1.000.750.500.250.000100200300400500随机化后天数无疾病进展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039中位时间： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼 + DTIC (36 例事件) 中位时间：11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰剂 + DTIC (40 例事件)安慰剂+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (95% CI)D 180 (6个月)204121 (3, 40)D 270 (9个月)122210 (6, 26)按RECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率 (独立评 价的)*备注：各组中均未观察到CR病例替莫唑胺联合索拉非尼治疗 晚期黑色素瘤的II期研究分组 脑转移 TMZ治疗史 随机化 TEM剂量A - - 是 扩大B - - 是 标准C + 或 - + 否 扩大D + - 否 标准研究设计 123456781个周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 mg bid 1a周期1b #周期TEM 150SOR 400 mg bid 1-56-281-56-28A组和C组 扩大剂量TEMB组和D组 标准剂量TEM周天TEM 150-7-0无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间 (n=152)(n=152)A & B组 (无脑转移、无TMZ治疗史)D组 (伴有脑转移、但无 TMZ治疗史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率C组 (有TMZ治疗史)所有组索拉芬尼小结 索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特 别是DTIC； 索拉芬尼联合化疗-SOR+DTIC vs DTIC（一线 II期）：ORR和PFS明显提高-SOR+泰素+卡铂 vs Placebo+泰素+卡铂(二线 III期): ORR和PFS无差别 -SOR+TMZ vs TMZ（一、二线 II期）ORR相似，未使用过TMZ患者PFS有提高趋势舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤Axitinib-II期临床研究（二线治疗）Axitinib-作用靶点Axitinib-II期临床研究-入组情况Axitinib 5mg bid q8w入组条件 IV期患者；年龄18；ECOG 0-1；高 血压可控 既往全身治疗1；未用过抗血管制剂N =32观察指标：1. 评价ORR；2. 反应持续时间；3. PFS，OS，毒性Axitinib-II期临床研究-疗效Axitinib-II期临床研究-疗效评价Axitinib-II期临床研究-分层分析-血压与生存Axitinib-II期临床研究-小结l Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋 白尿、声嘶和腹泻；l 二线治疗ORR为19%，其中1例CR，反应时间长；l 分层分析显示舒张压90mmHg：中位生存13m；l 下一步可进行一线治疗的尝试。Tremelimumab 简介Tremelimumab -I/II期临床研究Tremelimumab -III期临床研究试验设计Tremelimumab -III期临床患者特征Tremelimumab -III期临床副反应Tremelimumab- III期临床生存曲线预计总生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-终止！Tremelimumab -III期临床OS分层分析Tremelimumab -III期临床反应率及PFSTremelimumab -III期临床有效率持续时间Tremelimumab -III期临床结论l Tremelimumab 一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗 比较短期无生存优势；长期?l 联合化疗?或其它?Ipilimumab-II期临床研究（一线治疗）Ipilimumab-II期临床研究-小结l 疾病控制率： 联合组 vs 单药组：31.4% vs 21.6；l 联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间24周，其中 2例CR患者分别为40+周和92+周；l 全组中位OS分别为386d和351d，初步结果显示联合组稍 有优势；l 下一步重点研究单抗10mg/Kg联合DTIC的疗效。Abraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征Abraxane (ABI-007): a 130-nm albumin-bound (nab) particle formulation of paclitaxel Abraxane+TMZ+Oblimersen II期结果欢迎访问http:/guojun.54doctor.net 下载最新资料谢谢!