EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移 研究进展目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移2目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移3NSCLC脑转移的发病率l 颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%l NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素l 近年来肺癌脑转移发生率提高-患者生存期延长、药物CNS穿透性有限l NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20%Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30 E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014中位OS (月)不治疗0.25mm时 血脑屏障通透性增加脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？ Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破 坏脑转移的发生可改变血脑屏障结构CSF通透率 %P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度l通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障. 在中国的临床实验中, 接受每天 250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%l该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑 转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度结论：lCSF 药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似；l 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。l 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289.EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集透过血脑屏障的比例1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 76081TKI在脑脊液中的浓度 厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432厄洛替尼3吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼1 ( 150mg/d )吉非替尼2 ( 225mg/d )吉非替尼2 ( 525mg/d )吉非替尼2 ( 700mg/d )Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24 (nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771.Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:32673279. 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:22402250 3. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:64146421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291297.推荐剂量下：厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验, P = 1.00)目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移24比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者CNS 进展的影响的研究设计EGFR-TKI (n=101)化疗疗 (n=54)P值值中位年龄 (范围) (岁)63 (35-84)60 (32-85)0.38男/女 (%)23/7739/610.04白-非西裔/亚裔/黑/西 (%)85/12/3/092/0/4/410包年 (%)57/19/2437/30/330.05ECOG PS 0-1/2+ (%)94/685/110.34腺/鳞/大细胞/NSCLC NOS (%)9/0/0/987/4/2/70.11既往脑转移 (%)24221.00既往脑转移治疗：放疗/切除+放疗/无 (n)21/1/26/4/2-Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414. 日本多中心回顾性研究 IV期或全身复发的I-IIIA 期NSCLC EGFR敏感突变 随访至少1年 N=155EGFR-TKI (吉非替尼89%或 厄洛替尼11%) (n=101)化疗 (n=54) 含铂两药91%；单药7%； 其他联合方案2%CNS进展 累积风险研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率 (全组)6个月12个月24个月EGFR-TKI (n=101)1%6%21%化疗 (n=54)7%19%32%Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率(既往无CNS侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2012. 18(16): 44064414.6个月12个月24个月EGFR-TKI (n=77)1%3%15%化疗 (n=42)7%17%30%研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似(既往有CNS侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：两组总生存期相似l 两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍 (P5 (%)44.4/55.655.6/44.40.29脑转 移大小： 20mm/20mm (%)93.3/6.777.8/22.2-EGFR突变：阴性/阳性/未知 (%)11.1/11.1/77.86.7/15.6/77.80.71颅外转移器官数：0/1/2 (%)24.4/35.6/4017.8/51.1/31.10.33既往化疗数：0/1/2 (%)42.2/35.6/22.260.0/26.7/13.30.23既往胸部放疗：是/否 (%)13.3/86.713.3/86.71.00 组织学诊断为肺腺癌 确认脑转移 至少1个可测量脑转移且 直径10mm 既往未接受手术、手术放 疗、EGFR-TKI或WBRT 完整医疗记录 (N=90)吉非替尼 250mg/d吉非替尼 250mg/d直至PD/症状恶化 /不可接受的毒性WBRT 40Gy/20fr*n=45n=45直至PD/症状恶化 /不可接受的毒性研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著提高脑转移 ORR/DCRZeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.P0.001P=0.006患者 (%)研究结果： 吉非替尼联合WBRT较单药组显著延缓脑转移进展 吉非替尼 联合WBRT显著延长OSZeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.l吉非替尼-WBRT (n=45)：中位10.6个月l吉非替尼(n=45)：中位6.57个月l吉非替尼-WBRT (n=45)：中位23.4个月l吉非替尼 (n=45)：中位14.83个月5253545556NCCN指南关于NSCLC脑转移的治疗IV期 M1b 转移灶数 目局限脑转移灶： 手术切除+WBRT或SRS 或SRS+WBRT 或仅SRS原发灶： 手术切除/SABR后化疗 或化疗后手术/SABRIV期 不可手术 EGFR突 变阳性孤立病灶： TKI+局部治疗多发病灶： WBRT+TKINCCN关于NSCLC脑转移的治疗NCCN关于NSCLC脑转移的治疗60感谢关注！