浅 析 新药研发趋势及药品注册 审评最新动向李李 眉眉 中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所n中国新药研发的趋势n药品注册审评工作的新动向一. 新药研发的趋势趋势之一 全球药物创新投资力度继续保持快速增长 全球批准上市新药有所增加 中国医药工业发展势头良好全球医药市场发展态势 2005年世界新药研发投入总额已达到570亿 美元，近期研发投入保持持续增加。全球药物 创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创 型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额 的20。 截至2008年美国制药研发投入已经连续增长 了逾 26个年头。 生物药品研究公司在新药和 疫苗上的研发投入创造了652亿美元的新纪录 ，与 2007年相比新增投入20亿美元。 欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发-2002年英国成立制药工业竞争协调委员会 吸引新药研发投资;-2004年法国政府采取措施保护制药企业等 ，出资 20亿欧元(合 31亿美元)促进新药研发;2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服 “药物研发流程中研究瓶颈” 的欧洲创新药物行 动。 15个项目研究为期 5年, 获得经费共计 2.46亿欧元，其中欧盟资助经费 1.I亿欧元，欧 洲制药工业提供经费 1.36亿欧元。 表 .20062008年全球批准上市新药种类与数量分布 新药药种类类 新药药数量 2006年 2007年 2008年血液及造血系统药统药 物 神经经系统药统药 物 抗感染药药 消化系统药统药 物 抗癌药药 心血管系统药统药 物 遗传遗传 病治疗药疗药 造影剂剂 泌尿系统药统药 物 外科用药药 眼科用药药 降血糖药药 呼吸系统药统药 物 外用植物药药 合计计, 数量(种类类)1 53 3 54 4 32 2 37 7 21 2 22 222 1112 1 2124(10) 23(8) 27(11)20002009年中国医药工业发展情况10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长, 从 2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元中国医药工业赢利水平稳步提高中国新药研究的发展十一五期间: 实施“ 重大新药创制”科技重大专项30个创新药物、10个大品种改造以市场需求为导向自主创新为动力平台建设为支撑新药创制为目的国家和企业均加大了药品研究领域的科 技投入 我国医药体系创新将实现三大突破：-自主研制的创新药物走向国际-部分单元技术平台实现与发达国家互认-整体布局上基本形成国家药物创新体系十二五期间: 我国创新药物研发的总体目标-将突出培育战略性新兴产业和自主创新 的特点，突出提高国家核心竞争力。 将在若干关键技术上力争取得突破：-力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破 ，大幅度提高药物的有效性和安全性-务必把生物技术产品的发展作为重中之重， 大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细 胞技术是国际创新药物领域的重点方向-力争在新化合物库、中药成分库、种质资源 库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等 方面取得重大突破-在中药安全性以及复方药物的作用机理方面 取得重大突破趋势之二 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 8-12年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力制约我国医药产业发展的主要问题自主创新水平低, 新药结构比重低趋势之三. SFDA 推出一系列 鼓励药品创新的法规与政策新修订的药品注册管理法（局令第28号）新修订办法的核心 核心 鼓励创新、严格审评、规范研发 强调-创新性、优越性、一致性 强化真实性、准确性、完整性 突出公开性、公正性、公平性 概括:创新药新仿制药同改剂型优研究工作实新修订办法配套文件中药注册管理补充规定 (22条)药品注册现场核查管理办法(六章55条)药品注册特殊审批管理规定(22条)药品技术转让注册管理规(四章26条)药品注册特殊审批管理规定药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研 究 候选化合 物III 期临床试验II 期临床试验I 期临床试验IV 期临床试验新 药临床候选 新药临床前研究临床研究新药开发研究示意图创新药注册管理的现状 创新药审评及监管能力不强 鼓励创新机制尚待完善 研发人与注册管理及技术评价部门沟通交 流不足和不理想总体原则和目的早期介入、优先审评、多渠道沟通交流， 动态补充资料平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持 新药的发展采取多项措施充分体现鼓励创新 单独通道，优先审评审批单独立卷单独编号优先审评确保时限 设置便捷、科学、合理的准入机制l符合45条一、二项的：申报临床时提出 ，5个工作日确认l符合45条三、四项的：申报生产时提出 ，20日内组织专家会议审查l直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序 的品种，在申报生产时直接纳入。 建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制 l 早期沟通时机：提前至申请临床试验之前沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题l专题沟通时机：技术审评、临床试验的过程中沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶 段性临床试验结果的总结与评价 设立多种途径进行补充资料 l 召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对 会议所讨论问题的补充资料 l 在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨 论的问题提交补充资料 l 重大安全性问题及时提交补充资料 l 根据补充资料通知进行补充资料 l 允许服务于临床的变更，以提高注册效率 l 补充资料的时间由普通申请的4个月延长到8个 月加强风险控制以充分体现监管作用 申请时需要制定风险控制方案，可有条件 上市 建立特殊审批新药注册申请的退出机制 建立特殊审批新药注册申请数据库，加强 公众监督四个实施细则 特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议 特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则 特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式 特殊审批品种公示信息实施进展情况 到目前为止,已有28个品种进入特殊审评程序管理,其中:化学药品23个,生物制品5个; 品种的具体类型情况:27个属于未在国内外获准上市的化学原料及其制剂、生物制品。1个属于具有临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾 病的新药; 此外,有11个按照药品特殊审批程序审评的品种,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入应对药物全球同步开发，推进药品注册国 际互认及标准协调工作结合监管中发现的问题,不断提高对药品 安全性的要求药品研究技术指导原则 正式发布：79个 化学药品：30个（另5个征求意见） 中药：12个（另1个征求意见） 生物制品：26个 综合学科： 6个 一般原则： 5个结合监管中发现的问题,为提高对药品安 全性的要求, 2008年结合过渡期品种的审 评,相继发布的技术要求和指导原则:-化学药品注射剂基本技术要求 -多组分生化药注射剂基本技术要求 -已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则国外参考指导原则国家药审中心第一批国外参考指导原则上 网公告（2009-09-25） 全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共 计45个，-与创新药研发相关的指导原则28个-与仿制药研发相关的指导原则15个-与审评质量管理相关的指导原则2个 新修订办法的执行情况 2007年10月1日-2009年6月底 受理注册申请9252件 新申请4403件,占47.6% 其余为补充申请 3217个国内注册申请中-创新药84件,占2.6%-新药1137件,占35.3%-改剂型314件,占9.8%-仿制药1682件,占52.9% 2009年1-9月 共批准:-新药及按新药程序申报的注册申请 :1626件(包括:申报临床和申报生产)其中创新药:43个-仿制药:1416件 2010年1-6月 -新药、按新药程序申报的注册申请:158 件(包括:申报临床和申报生产)-仿制药:197件批准:-新药、按新药程序:105件(26%)-仿制药:233件(59%)不批准率: 56.3% 上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降；- 创新药和新药占批准总数的比例明显提高，- 不批准率明显增高。结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新 办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。二二. . 药品注册审评工作的药品注册审评工作的新动向新动向注意: 三大动向:强化药品注册的全过程管理研究探索适应中国的DMF制度积极推进药品标准的提高动向之一:强化药品注册的全过程管理注册前期-强化选题、立项的政策引导实例1:对1类创新药选题立项的引导- 创新药研发目的-解决未满足的临床需求落脚点 例例. CDE“. CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术” ”论文论文创新药物研发中的立题问题与临床研究原则创新药物研发中的立题问题与临床研究原则创新药的立题 步骤一: 调研-未满足的临床需求1) 对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全 性问题2) 罕见疾病,尚无治疗药物3) 一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不 理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药药依从 性差4) 影响患者预后的其他问题5) 新发现的疾病6) 对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变 步骤二: 确立-研发创新药的目标1)优效: 对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定 疗效,但疗效不强须研发优效新药基于新理论的创 新药的研发目标多为优效.2)非劣效: 创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的 疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效: 对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某 些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药 物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰 剂而言的.4)作用机制互补: 研发与现有药物作用机制互补的新药, 在临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反 应.5) 增加临床用药的顺应性(依从性)-药物半衰期短,需每日多次给药-血药浓度波动大,引起明显的不良反应;-慢性病,需长期给药, 仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低-创新药立题中存在的主要问题 误区一：没有以临床需求为导向 误区二：没有考虑到临床需求的动态变化 误区三：缺乏对目标市场的全面了解误区一. 没有以临床需求为导向目前创新药物开发最大的误区：过多关注化学物质的创新,忽视临床应用 价值。即没有针对临床需要解决的某个或 某些具体问题进行研发。注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、 价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免 选择这个适应症。误区二.没有考虑到临床需求的动态变化 注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势 来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均 为1015年； 10 15年间疾病谱的变化、