中药注射剂安评项目实施与管理的技术要点和难点探析 中国中药协会中药注射剂安评研究课题组北京康派特医药经济技术研究中心主任李 磊内容提纲一、企业的渴望二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势三、课题组率先开展的几个项目的经验和教训分享四、关于企业开展安评工作的几个思考和建议p经营决策层 1、安评工作会不会又重蹈指纹图谱的覆辙，无疾而终2、企业开展安评是应付国家还是解决问题走的更远3、安评研究投入的成本与最后的结果是否一致4、已经开展的几个项目能否总结出相应的规律5、通过安评我能淘汰哪些竞争对手 一、企业的渴望p技术操作层 1、现行工艺与“制法”违背应如何处理2、安评药学研究与药典会标准提高工作之间的关系3、安全性再评价工作是否需要在本阶段开展有效性研究4、安评药学物质基础研究应达到的具体标准要求5、安评临床研究要求与常规l、期临床研究的异同6、安评临床研究的病例数，企业是否可以联合开展7、处方调研工作的思路和方法8、安评项目的切入点和项目管理思路一、企业的渴望二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势部分企业认为安评工作是一笔“糊涂账”，质疑其合法性；部分企业认为“走过场”、 搞“运动”、雷声大雨点小，采 取观望和等待的态度理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况p第一个中药注射剂（柴胡注射剂）诞生于八路军时期，是我党、我军对中医药 事业的重大贡献之一；p中药注射剂是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的创新剂型 ；p目前，中药注射剂产业年销售额超过200亿元，每年有4亿人次使用，市场增长 率超过30%，销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占60%以上；p通过临床实践证明，中药注射剂在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急 症的治疗领域，正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用。历史地位特殊，对于中医药的发展具有重要的意义理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况p目前共有中药注射剂品种约140个，其中地标升部标的71个，地标升局颁标 的42个；p1985年至1998年期间，新药由卫生部统一审批，仅有12个品种获批；p1998年至2007年共批准中药新药注射剂14个品种（17个文号）；p鱼腥草、双黄连、刺五加注射液等多个品种近年相继出现不良反应；前期研究基础薄弱，亟待开展相对系统全面的研究工作1、中药注射剂安全性再评价工作的合法性中华人民共和国药品管理法第三十三条 国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对已 经批准生产的药品进行再评价。中华人民共和国药品管理法实施条例第四十一条 国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价， 根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的 措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证 明文件。 二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势2、安评标准、法定（药典）标准、再注册标准、企业内控标准之间的关系ISO国际标准国家法定标准行业标准企业内控标准二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势内控标准 产品做大的标准安评标准 老板睡得着的标准法定标准 免刑责的标准标准逐步提高标准逐步提高3、工艺与“制法”违背如何处理 根据安评技术指导原则，中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，工艺路线、方法、辅料、关键参数改变均视为与【制法】违背。课题组开展的安评项目，体会各产品均存在不同程度的违背：参麦注射液：红参、麦冬分、合煎；回流次数、时间；吐温用量；pH值终点等工艺路线 、 方法、辅料、关键参数企业间不一致或与制法违背。清开灵注射液：金银花水提醇沉或石-硫法；水牛角和珍珠母水解条件及除钡离子方法；是否加入吐温或甘油等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。生脉注射液：红参提取、浓缩、精制工艺方法；吐温用法用量；五味子和麦冬提取 液精制过程中醇或水沉的条件等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势关于工艺与“制法”违背处理的基本认识二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势140个中药注射剂品种中，只有26个是获得新药审批的品种，p 由于历史和现实的原因，多数企业的中药注射剂品种都存在工艺与“制法”违背；p 国家主管部门不会为工艺与“制法”违背承担责任；p 安评的工作基础是统一 “标准” ，安评是管、企往前走一步的最好契机；p 根据参麦和生脉的经验，科学、严谨地工艺验证后回归法定标准是必然，但期间保障安全是完成安评工作的前提。p 李院士认为，清开灵注射液安全性再评价工作必须是在课题组的牵头协调下联合开展，以课题组的形式与国家主管部门对话，才能解决企业目前存在的实际问题，任何单个企业与药典会沟通不可能解决工艺与制法违背的历史遗留问题。4、安评会不会重蹈 “指纹图谱”提高行动的覆辙二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势通过前期工作中与主管部门领导、法规起草专家、大企业老板等的沟通和鱼腥草、生脉和清开灵等的项目实施经验、教训，我们认为不会。p 指纹图谱工作的间断是由于国家宏观政策调整、主管部门震动和技术发展水平所限；p 中药注射剂存在的基础研究薄弱，质量标准混沌等是必须解决的现实问题；p 随着网络及社会的飞速发展，将老百姓的血管当“下水道”的日子必须结束，否则主管部门领导睡不着，民愤难平；p 同时“指纹图谱”前期的工作基础在本次安评中将扮演重要角色（所有公示的标准中都增加了指纹图谱）。5、安评与其他相关政策的关系 通过与国家主管部门的领导和专家沟通，以及项目实践，我们的基本认识是：安评政策已成为其他相关政策的基础二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势p 基本用药目录p 医保p 差别定价p 中保（参芪扶正注射液）p 科技项目（生脉、清开灵课题）二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势丽珠集团参芪扶正注射液中保及安评临床研究方案论证会课题组承担的参芪注射液安评临床有效性研究是目前开展临床有效性研究最早的中药注射剂之一邀请中保标准主要起草专家季绍良教授和安评标准主要起草专家胡镜清共同制定方案二、企业担心和关注的安评政策的“变化” 趋势课题组承担的生脉和清开灵安评项目正在实践与国家科技项目衔接，夯实研究基础，减少研究投入，降低研究风险。生脉课题申请科技部重大新药创制项目标书 清开灵课题获批科技部重大新药创制项目 三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享1、早合作、享资源、同标准，树立安评行业的典范p 清开灵注射液产品背景特点 由于市场销量和学术影响，是目前最受行业关注的中药注射剂之一； 前期国家已经投入了一定的科研经费开展基础研究，据不完全统计发表的清开灵相关文献400多篇，北中医26名研究生以清开灵为对象进行课题研究； 药味多，既含植物药又含矿物药和动物药，目前明确结构的成分只占总固大概40%左右； 目前药典标准与83版的北京标准有一定差异，因此企业间在部分工艺上上存在一定差异； 指纹图谱具备了一定的研究基础，为本次标准提高奠定了基础； 国家“973”项目等支持了清开灵的关键技术研究，提出了绿原酸、栀子苷等可能的过敏原但对过敏原的确认仍然莫衷一是，目前在小分子过敏研究方面初步建立了快速检测的模型； 清开灵的有效性基本得到专家认可，但广泛的适应症定位也受到某些专家的质疑。三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享1、早合作、享资源、同标准，树立安评行业的典范p 课题组开展的相关工作 清开灵注射液安评研究课题组顶层设计专家组项目实施工作组项目管理协调组政策技术沟通组A、由亚宝、太行、明兴发起，协会课题组牵头成立了以张世臣教授为组长的清开灵注射液安评研究课题组，并与2010年12月29日在北京召开了成立大会；B、为了保障课题的系统顶层设计，高效分工实施，分别设立了由院士牵头的方案顶层设计专家组和有中青年教授组成的项目实施工作组；C、为了保障充分保障企业的权益和项目的顺利实施，设立由课题组秘书和企业研发副总为主体的项目管理协调组；D、为了保障对国家相关政策和技术标准的充分领会和理解同时设立了政策技术沟通组。三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享p课题组开展的相关工作D、已经对400多篇文献、26个北中医研究生论文和7个相关课题的清开灵研究情况进行了梳理安评研究内容（124项） 研究标准 目前完成情况 剩余研究内容 第一阶段梳理：第二阶段梳理：a、由于技术研究水平，无法攻克的“剩余研究内容”如：清开灵的物质基础研究b、由于前期研究经费不充足，暂不系统的研究内容如：绿原酸等小分子过敏研究c、由于资源整合不足，暂研究不够深入的研究内容如：省所抽检的各厂质量差异d、由于前期研究不重视，暂未加大投入的研究内容如：珍珠母和水牛角的水解工艺第三阶段梳理：采用META分析、发表偏倚、效应量选择等方法对清开灵前期工作基础进行更系统的定性和定量研究。三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享p课题组开展的相关工作E、定于本月由课题组牵头，清开灵标准起草单位（北京所）和药典委领导及专家将参与组织清开灵注射生产企业工艺及质量标准沟通会，统一制法、相对统一工艺，为安评工作奠定 基础；F、统一制法、相对统一工艺和清开灵前期研究工作基础梳理完成的前期下，年后将组合召开清开灵注射液安全性再评价顶层设计（第一轮）专家论证会G、采用循症医学系统评价的方法，开展清开灵“处方调研”为优化适应症，临床有效、安全性研究，过敏研究提供基础依据纳纳入 研究纳纳入对对象干预预措施结结局指标标 质质量评评价治疗组疗组对对照组组治疗组疗组对对照 组组随 机 序 列 产产 生盲 法分 配 隐隐 藏数 据 完 整选选 择择 性 报报 道 结结 果其 他 偏 倚 控 制文献或病例筛选思路纳入对象的基本特征表及质量评价清开灵注射液处方调研的基本思路偏倚风险评估定性定量分析结果与讨论三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享p 清开灵注射液安评工作的启示 A、行业组织牵头，联合原研单位科研资源，整合标准起草单位、审定单位和样品抽检单位多方的研究和管理资源是清开灵注射液目前工作顺利开展的保证；B、亚宝、明兴等企业的国家科技项目支柱与本次清开灵安评工作的 结合，既整合了前期散布的科研成果，又降低了企业投资的风险；C、提前准备，梳理前期研究工作基础，一体化系统设计是保障安评质量的有效方法。三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享2、捐前嫌、谋共赢、求统一，促成安评研究的基础p生脉注射液产品技术特点： 质量：已经具备一定的研究基础，可检测的大类成分的含量，如总无机盐、氨基酸、总糖、总皂苷、总有机酸、总木脂素等，接近总固体量的80；明确结构的成分接近总固体量的50. 工艺：各生产企业在红参、麦冬、五味子提取方法、溶剂、时间及次数，醇沉次数、浓度，吐温-80加入量、方式、配液顺序和灭菌条件等方面存在极大差异或与制法相违背，特别是原研企业； 主治：本产品获批主治为心肌梗塞，心源性休克，感染性休克等具有上述证候者；而临床多用于肿瘤的辅助治疗，导致获批适应症与临床应用不完全相符的事实。三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享p课题组开展的相关工作各环节的工艺参数比较研究，为统一制法奠定基础关于生脉注射液建议“制法”的讨论逐句研究以上三味，将红参粉碎成细粒，用 倍量乙醇浸渍后回流提取 次， 1、乙醇用量：“安评”指导原则要求需明确用量，参麦公示标准已明确用量，企业也希望明确用量。 3、4、5、6量？2、乙醇浓度：指95%的乙醇，太行提出意见95%的乙醇提取皂苷的提取率低。3、浸渍时间：“安评”指导原则要求需明确时间，但参麦公示标准未明确时间，遵循会议 和企业的建议，此处不明确时间。4、回流提取：华西采用的索氏提取（有廖老的实验论文依据）。