阿帕替尼治疗胃癌的临床 应用专家共识解读CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会提 纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读1.背景与概述2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议4.总结指导临床有效、安全的应用阿帕替尼阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会* 【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管 内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合 后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。上市前的一系列临床研究表明阿帕 替尼具有一定的客观有效性和明显的生产获益，严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好，已于2014 年10月17日经国家食品药品监督管理局（CFDA）批准作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管 结合部腺癌三线及三线以上治疗。为了更好地指导临床上合理、有效地应用阿帕替尼，中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织了相关领域的多学科专家学者，根据阿帕替尼上市 前、后的国内用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，共同讨论，多次修改，最终形成了本 共识，以供临床医师参考。 【关键词】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治疗； 合理应用； 安全管理*秦叔逵，李 进 执笔胃癌是全球性常见肿瘤CA Cancer J Clin最新发表的2012年癌症统计报告胃癌：n 2012年全球新发95.2万例n 东亚地区最多见男 女Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/yearp 中国是胃癌发病率最高的国家之一 全球每年新增952,000病例 其中，亚洲占73.5%，而中国占47% 中国的胃癌具有三大特点：“晚，难，差”p 好发部位： 胃窦部是最常见的发病部位 胃食管结合部有升高的趋势中国胃癌高发难治IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColore ctumOesophagu sCorpus uteriCervix uteriProstateLeukaemiaOvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladderASR(W) rate per 100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagu sBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemi aKidneyPancreasASR(W) rate per 100,000胃癌发病率和死亡率均高全球：发病率第6位死亡率第4位我国：发病率第2位死亡率第3位GLOBOCAN 2012 (IARC) 仅供内部培训使用聚焦中国,形势严峻世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告2014中国胃癌的新增病例和死亡人数均全球的40%n 中国年新发胃癌病例超过42万例n 发病率22.7/10万；死亡率17.9/10万，均居第3位n 65%-70%的胃癌患者就诊时已是中晚期，5年生存率仅27.4%全国肿瘤登记中心公布的2015年中国肿瘤登记年报1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database. 2. 2015 年中国肿瘤登记年报. AJCC分期中国美国日本Ia93.7%78%95%Ib80.2%58%86%II65.7%34%71%IIIa44.8%20%59%IIIb23.1%8%35%IV10.8%7%17%总的5年生存百分率40%28%61.4%胃癌的5年生存率胃癌的分期与预后NCCN指南:二线治疗后缺乏有效药物NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015).二线后空白 药物 ？ 方案 ？治疗现状尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗， 但二线治疗失败后，缺乏有效的的治疗药物和方案化疗靶向治疗免疫治疗最佳支持 理应为全球多贡献，引领胃癌治疗的发展 生存愿望强烈，体质能接受进一步的治疗， 迫切需要新的方法和药物胃癌二线治疗失败后的抉择1中国胃癌领域专家2中国胃癌患者1. 中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见 2. 胃癌诊疗规范(2011年版) 没有阳性数据临床需求没有满足仍在试验阶段新的重要选择HER2 EGFRmTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR治疗： 雷莫芦单抗Ramucirumab 阿帕替尼Apatinib抗HER-2治疗：曲妥珠单抗Trastuzumab抗肿瘤血管生成是胃癌靶向治疗重要策略提 纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读1.背景与概述2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议4.总结甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦） 系列临床研究业已充分证明：阿帕替尼用于国人晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的。II期研究III期研究p 新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制剂p 2014年11月获得CFDA批准作为1.1类新药上市阿帕替尼的作用机制靶点VEGFR2血管生成抑制剂获批指南推荐雷莫芦单抗（大分子）FDANCCN二线方案阿帕替尼（小分子）CFDA值得期待同期研发的针对VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制剂阿帕替尼治疗胃癌的II期临床研究二线及以上化疗失 败后的晚期胃癌或 胃食管结合部腺癌 患者 (N=141)B：阿帕替尼 850mg po qdC：阿帕替尼 425 mg po bidA：安慰剂 po qdR推荐阿帕替尼期临床研究剂量为： 850 mg qd6.383.713.03.21.4ORR(%)mPFS(月) 主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS）Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.0主要终点：OS 次要终点：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治疗胃癌的III期临床研究mOS(月)mPFS(月)ORR(%)DCR(%)生活质量评分安慰剂4.71.808.79-阿帕替尼6.52.62.8442.05-两药比较延长mOS 1.8月 HR降低30%P0.05疾病进展或二线及以上化疗 失败后的晚期胃 癌或胃食管结合 部腺癌患者 (N=273)阿帕替尼850mg qd安慰剂850mg qd随访至死 亡R全分析集（FAS）数据符合终止标准Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.阿帕替尼II/III期临床研究安全性小结p 期和期临床研究中： 不良事件（AE）的类型和发生率基本一致； 与已上市的其他同类药物相类似，未出现非预期的AE。p 常见的AE，包括： 白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降； 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。p 可以预期、可以控制和可以逆转： 多数不良反应通过剂量下调、暂停给药及对症处理，可以控制和 逆转。提 纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读1.背景与概述2.阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议4.总结阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法425 mg 425 mg推荐剂量：850mg， 1次/日+餐后半小时服用 （每日服药时间,应尽可能相同）温开水送服p 注意事项： 认真阅读说明书，重视患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片说明书阿帕替尼治疗规范剂量调整3/4级不良反 应，暂停用 药,待恢复至 1级；下调 至750 mg 1/2级不良 反应,维持原 剂量水平 850mg第一次 剂量 调整850mg qdp 如果剂量调整至250mg后患者仍不能耐受，则应暂停或终止用 3/4级不良反 应，暂停用 药,待恢复至 1级；下调 至500mg1/2级不良反 应,维持原剂 量水平 750mg第二次 剂量 调整3/4级不良反 应，暂停用 药,下调至 250mg1/2级不良反 应,维持原剂 量水平 500mg第三次 剂量 调整l 体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。建议500 mg 起 1-2周后耐受良好者 升剂量至 750mg1/2级不良反应者 维持 500mg3/4级不良反应者 降至 250mg个体化采用起始剂量考虑安全性和依从性，符合以下条件者 ，推荐使用低剂量起始不良反应概述p 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：血液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等） 非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。分类NCI分级剂量调整原则血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量 后继续用药a非血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量 后继续用药a一般不良反应p 乏力： 乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。 阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69。l 对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.一般不良反应p 腹泻： 通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。 阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级 腹泻发生率为1.35。l 对于12级腹泻，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予 洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面 蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持 对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并 补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止；再恢复用 药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.特别关注的不良反应高血压蛋白尿手足皮肤反应出血高血压是抗血管生成药物的常见不良反应“”.高血压高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/V