乙型肝炎病毒相关肾炎 诊治进展复旦大学附属儿科医院 徐虹等2006 南宁 前言 1971年，Combes等描述第一例具有持续HBsAg抗原血症的病人发生了膜性肾病 乙型肝炎病毒感染引起的最常见肝外病变 乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN） 我国的诊断标准1989年北京全国乙型肝炎病毒相关肾炎座谈会乙肝病毒 相关性肾炎我国的诊断标准1989年全国乙型肝炎病毒相关肾炎座谈会 血清HBV抗原阳性 患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病 肾组织切片中找到HBV抗原膜性肾病交流内容 流行病学 HBV相关肾炎的临床和病理类型 治疗探索乙肝病毒 相关性肾炎全世界慢性乙肝流行的地域分布HBsAg+的地域分布 8% - 高 (占全世界人口45%)2%7% - 中 (占全世界人口43%)90%成年时9095%5年615 HBV相关肾炎流行病学 HBV感染流行率越高，肾小球肾炎发病率亦越高 HBV感染伴肾小球肾炎的发病率约为6.8-20%6.8-20% 我院自1984年7月至1989年6月（3年）在住院及专科门诊的肾小球疾病患儿中，血清HBV标志物阳性者占20.9%20.9% HBVHBV相关肾炎是儿童继发性肾损害主要原因之相关肾炎是儿童继发性肾损害主要原因之一一全球乙肝疫苗常规免疫情况，2002是否WHO 2002至2002年，共 141个国家实施 乙肝疫苗常规 免疫141国家新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费1992.01.012002.01.01HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币2005.06.01新生儿HBV疫苗接种完全免费我国乙型肝炎疫苗接种我国目前儿童HBV感染率情况 新生儿中普种乙肝疫苗大幅度降低人 群的HBsAg 携带率和HBV感染率 3-8岁组的下降幅度在95%以上 1-2岁组的HBsAg阳性率下降82.23% 目前儿童HBV感染率已降至0.5%以下新生儿乙型肝炎疫苗普种8年效果考核. 中华实验和临床病毒学杂志，1995，9：55-58乙肝疫苗计划免疫乙肝疫苗计划免疫 对控制我国的乙肝流行具有重要意义对控制我国的乙肝流行具有重要意义HBV相关肾炎流行病学变化 我院分析1979年11月至2002年3月 1992年全国实施乙型肝炎疫苗计划免疫后 儿童HBV相关肾炎患病明显减少，并呈逐年下降趋势 同时儿童MN的患病随之逐渐减少 PediatrPediatr NephrolNephrol 2003 Dec;18(12):1216-9 2003 Dec;18(12):1216-9 类似研究报道（南非） 实施乙型肝炎疫苗免疫后的6年里 明显降低了HBV相关肾炎的发病 尽管普种率不高 Arch Arch PediatrPediatr AdolescAdolesc Med. 2003;157(10):1025-30 Med. 2003;157(10):1025-30 国内其他报道国内其他报道( (杨青等杨青等) )我院资料1992年前后儿童HBV-GN的患病情况HBV-GN（ 例）非HBV-GN （例）肾穿数 （例）A组（例）28183211B组（例）36480516合计（例）64663727x2 =7.39, * P0.05 B1组 92-93年；B2组 94-95年；B3组 96-97年； B4组 98-99年；B5组 00-02年仍存在问题 需要关注! 免疫失败 高危儿童免疫后血清学随访的工作 HBV相关肾炎的治疗方案? HBV相关肾炎的的预后? 报道14例儿童中4例出现肾功能不全 Pediatr Nephrol. 2003;18(1):23-8阻 断 乙 肝 母 婴 传 播 孕妇产前筛查 高危孕妇产前HBIG的注射 高危新生儿生后HBIG和疫苗联合预防乙肝疫苗的免疫持久性如何？ 血源性乙肝疫苗免疫持久性可维持1012年 重组酵母乙肝疫苗免疫持久性目前仍在继续 观察中 HBsAg阴性母亲的新生儿在乙肝疫苗全程免疫 后HBV再感染的机率很低，1011年中再感染 机率为0.72%，而且多为一过性 关于二次加强免疫问题：目前国内尚未制定 统一的加强免疫方案加强高危儿童免疫后血清学随访仍存在问题 需要关注! 免疫失败 高危儿童免疫后血清学随访的工作 HBV相关肾炎的治疗方案? HBV相关肾炎的的预后? 报道14例儿童中4例出现肾功能不全 Pediatr Nephrol. 2003;18(1):23-8交流内容 流行病学 HBV相关肾炎的临床和病理类型 治疗探索乙肝病毒 相关性肾炎临床和病理类型（1） 肝脏表现 典型肝炎史较少 肝功能：轻度异常 50%，正常 50% 肝脏病理：轻度慢性肝炎 91.7%，中度慢性肝炎 8.3% 血HbsAg多阳性临床和病理类型（1） 肝脏表现我院曾分析42例HBV-NS中11例肝肿大，占26.1有肝炎病史及肝受损，肝功能不正常者12例，占28.5 6例在急性乙型肝炎期内发现有蛋白尿、血尿 肝活检： 2例为慢性活动性肝炎 1例为肝炎恢复期 1例为早期肝硬化 l例为正常肝组织临床和病理类型（1） 肝脏表现乙型肝炎病毒相关性肾炎患儿的肝脏病变(党西强,易著文等 2006) 13例HBV GN患儿同时进行肝肾病理活检 均有肝组织不同程度的受累,以轻度为主,以HBsAg 检出率为高 肝组织与肾组织中同时出现HBcAg的有4例 肝组织与肾组织中同时出现HBcAg时肝肾同时损害 均较重临床和病理类型（2） 肾脏表现 起病隐匿 肾病综合征最多，肾炎综合征其次，或两者兼有 非典型性、多变性及迁延性 肾功能不全：少数 报道14例儿童中4例出现肾功能不全 Pediatr Nephrol. 2003;18(1):23-8 我院共诊断HBV相关肾炎70余例，尚未发现严重肾功能 衰竭病例，但缺乏长期的随访资料临床和病理类型（2） 肾脏病理表现 以膜性肾炎居多，膜增生性肾炎其次 也有系膜增生性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、微小病变 FSGS系少见病理改变，但仍有一些个案报道Kidney Int Suppl. 1991 Dec;35:S46-53.FSGSFSGS应用应用激素治疗后激素治疗后出现明显出现明显肝功能异常肝功能异常者，要及者，要及时了解时了解HBVHBV病毒复制情况，病毒复制情况，及时与及时与HBVHBV相关相关FSGSFSGS相鉴别相鉴别临床和病理类型（4） HBV感染与IgA肾病的关系 张月娥教授首先发现 我院35例小儿IgA肾病患儿复旦学报（医学版）,2004, 31(2): 146-148 成人亦有报道 World J Gastroenterol. 2005;11(5):712-716小儿IgA肾病和HBV感染？我院资料 病例选择： 1992.10一2000.8 IgA肾病35例（16岁）方法之一： 肾组织HBV抗原检测（35例） 石蜡切片，PAP法（胞浆或胞膜黄或棕色为阳性） 肾组织HBVDNA检测（12例）石蜡切片，原位分子杂交（胞核内紫蓝色颗粒状物为阳性）方法之二：临床和病理分析 临床类型和病理亚型，血清HBV感染率 半定量评分判断肾小管损害、肾间质炎 症及纤维化程度（0、级）结果（一） IgAN血清HBV感染阳性率：31.4% 肾组织HBV抗原阳性 12例，占3059（HBsAg 和/或 HBcAg)肾小球内沉积为8例，肾小管内沉积为7例 HBV DNA原位杂交:小管上皮细胞阳性 8/12结果（二）肾组织HBV抗原阳性和阴性组 临床分型和病理分型之间无明显差别 IgA伴明显IgG和/或IgM沉积：阳性组中11/12，阴性组15/23 (P0.05)结果（三）结果（三）表：HBcAg表达与小管、间质损害关系小管萎缩 1 间质炎症 2 纤维化 3分组 例数 O O O HBcAg+ 6 2 4 1 5 5 1 HBcAg- 6 4 2 1 5 5 1 等级相关检验X1=7.333 P=0.007, X2=4.571 P=0.033, X3=7.071 P=0.008讨 论提示提示HBV感染可能在部分IgAN中有重要作用 小儿IgAN的发病可能与HBV感染相关 HBV感染可加重肾小管间质的免疫损伤乙肝病毒可致肾小管细胞损害乙肝病毒可致肾小管细胞损害( ( World JWorld J Gastroenterol Gastroenterol. . 2006 ) 2006 )体外人肾近曲小管细胞(HK-2) 共培养72 h : 正常人血清(A) 慢性乙肝病人血清(HBV-DNA 阴性)(B) 慢性乙肝病人血清(HBV-DNA 阳性)(C)结果:凋亡增加 CBA系膜细胞HBcAg+，肾小管HBcAg+免疫组化双标记：HBcAg+肾小管及间质T细胞浸润细胞免疫机制参与HBV DNA在小管和间质 的阳性表达病理机制的进一步研究还发现肾小管上皮细胞表达 HBsAg 和 HBcAg 可上调补体介导的炎症反应 ( (J MedJ Med Virol Virol. . 2006) 2006) 临床和病理类型 基因背景? 韩国分析46例HBV相关肾炎(2005) 携带HLA-DR2基因明显高于HBsAg (-) 组 HBV-GN的病理亚型 DRB1*1502位点与膜增生性肾炎有关(MPGN, n = 35) DRB1*1501位点与膜性肾炎有关(MN, n = 11)诊治进展 流行病学 HBV相关肾炎的临床和病理类型 治疗探索乙肝病毒 相关性肾炎慢性乙肝抗病毒治疗活动性乙肝疾病得到长期控制治愈HBeAg(+)或(-)慢性乙型肝炎HBV DNA ， ALT ， 炎症，坏死vPCR检测 HBV DNA (-) 或 HBeAg 血清转换 vALT 降至正常 v肝脏损伤逆转 v疾病进展减缓vHBsAg 血清转换 vHBV cccDNA消失 v健康的肝脏抗病毒 治疗死亡纤维化肝硬化失代偿HBV 肾炎抗病毒治疗（ 干扰素） 预后与治疗反应有关Chung 等15例应用干扰素治疗的病例 8例持续HbeAg和HBV DNA 的阴转，其中7人蛋白尿明显改善 7例对干扰素治疗无反应者中，1例进展到终末期肾功能衰竭 治疗反应好的8例：均为膜性肾病 治疗无反应的7例：4 例膜增生性肾炎 Am J Nephrol. 1997;17(2):112-117探讨有效的治疗方法仍十分必要探讨有效的治疗方法仍十分必要抗病毒治疗 干扰素 机制： 抑制病毒复制、调节机体免疫反应 影响细胞分化、抑制肿瘤生成 是被FDA最早批准的用于治疗病毒性肝炎的抗病毒 药是治疗儿童HBV相关肾炎的有效药物 剂量： 一般为干扰素300万U ，皮下注射，每周三次 也主张按20万Ukg，隔日肌注或皮下注射1次 ，疗程不少于半年 因为小儿的免疫耐受状态比成人突出，应答差， 因此疗程要长抗病毒治疗 干扰素 疗效： 用药4月左右能促使HBeAg阴转，少数在 治疗10月左右还能使HBsAg阴转 蛋白尿均能阴转或明显减轻 HBV-MPGN病人对a-干扰素的反应略差 副作用：恶心、发热、头痛、寒战、关 节痛、肌痛、疲倦和失眠等拉米呋定 抗病毒治疗新药 1998年12月被SDA批准为我国一类新药 治疗HBV-GN为数不多；来源于慢性乙型肝炎的治疗 资料 机制：机制：抑制DNA复制、降低转氨酶水平、改善肝脏炎症、坏死和纤维 化