乳腺癌内科治疗的基本思路及进展潍坊市中医院张光强2013.11.10主要内容乳腺癌分子分型更新与治疗推荐一辅助10年他莫昔芬治疗获首肯二晚期乳腺癌内分泌治疗进展三HER-2阳性乳腺癌治疗进展四乳腺癌的概况u全球：2002年，约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）u中国：l 每年约有20多万新发乳腺癌病例l 2002年全国乳腺癌年龄标化发病率18.7/100,000；死亡 率5.5/100,000l 发病率：城市农村l 高发年龄段：45-50岁，65岁乳腺癌临床治疗指南与规范l 美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌治疗指南l 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌治疗指南l St Gallen共识l 乳腺癌临床实践指南中国版（cNCCN）l 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2013版l 中国卫生部乳腺癌诊疗规范（2011年版）和市、县级 医院常见肿瘤规范化诊疗指南（试行）改良根治术、保乳术、 区段切除、乳房重建等部分乳房照射、 短程放疗、乳腺 切除术后放疗 和放疗、化疗序贯等早期辅助化疗、 术前新辅助化疗、 术后辅助化疗等雌激素受体 拮抗剂三苯氧胺、 芳香化酶抑制剂等 分子靶向： 曲妥珠单抗等乳腺癌治疗方法个体化 综合治疗支持治疗心脏毒性保护剂、 5-HT3RAs、双膦酸盐等第1代第4代第2代第3代未治疗15%20%? 20%乳癌术后辅助化疗的进步 死亡风险不断下降0%15%30%45%CMF CA*4 FE(50)C FE(100)C FAC CA*4 + Txl*4TAC CA(Q2W*4) + Txl(Q2W*4) Dd A dd T - ddC (Q2W*4) 主要化疗方案Evolution of Chemotherapy in Breast CancerCMF MilanAC B-15FEC50 ICCG=CEF MA.5FAC GEICAMTAC BCIRG001TC US9735AC-P C9344 B-28AC-T E1199AC-Pw E1199AC2w- P2w C9741FEC100 FASG05FEC-Pw G9906FEC-T PACS01 EC-T WSGBCIRG 005BCIRG 005 B-302007 St Gallen共识乳癌术后辅助化疗选择 Roy Herbst， MDl 腋淋巴结阳性l Her-2阳性l ER / PR 阴性l 原发肿瘤大于 2cml 年龄小于 35岁l 中分化l Ki-67 15%如何合理选择辅助化疗2011 中国乳腺癌临床实践指南 cNCCN l 需要化疗的中低危患者 TC / AC (CE) l 中危 ( 三阴性 LN=0 ) CAF / CEF / A(E)C T l HER-2 ( + ) AC(CE) TH A(E)CTH TCHl 中/高危 HER-2 ( - ) TAC AC(CE)-P1 / D3 FEC-T 乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐 （2011年St.Gallen共识）分子亚型定义治疗类型Luminal A型 （管腔或激素受体阳性）ER/PR阳性/HER-2阴性Ki-6714%单纯内分泌治疗Luminal B型 （管腔或激素受体阳性） （HER-2阴性）ER/PR阳性/HER-2阴性Ki-6714%内分泌化疗Luminal B型 （管腔或激素受体阳性） (HER-2阳性)ER/PR阳性/HER-2阳性化疗+抗HER-2治疗+内分泌治疗Erb-B2 (HER-2)过表达型ER和PR阴性/HER-2阳性化疗+抗HER-2治疗Basal-like (基底样)型ER/PR/HER-2阴性化疗关于乳腺癌分子分型代用定义的更新 (St. Gallen 2013)Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013 in press.典型 Luminal A vs. Luminal B 肿瘤间的基因表达差异l 观察到1,539个基因 (Luminal A肿瘤中 348个上调和1,191个下调) 差异化表达的 (阳性发现错误率 20%Prat A, et al. J Clin Oncol 2013; 31:203-209.因此，新提出的 基于IHC的 Luminal A 定义为 ER+ 和/或 PR+ HER2- Ki6720%基于IHC的 Luminal B 定义为 ER+ 和/或 PgR+/HER2-/Ki6714% 或 ER+ 和/或 PgR+/HER2+然而，上述定义 1) 没有完全概况内在亚型；和2)在技术上面临挑战 (即 Ki-67和PgR精确评分)，因此我们需要建立评分标准并加以控制Perou CM. Presented at 2013 St. Gallen.Luminal A型乳腺癌的治疗化疗推荐更为明确2011 St. Gallen2013 St. GallenGoldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013 in press.GnRH = gonadotropin-releasing hormone; LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone.Adapted with permission from Tellez et al. Surg Oncol Clin N Am. 1995;4:751.绝经前绝经后卵巢雌激素雄烯二酮外周芳香化作用Adrenal乳腺癌ACTH乳腺癌Ovary雌激素雄烯二酮AdrenalACTHLH FSH雌激素外周芳香化作用女性体内雌激素的来源辅助内分泌治疗的方法 抗雌激素类药物 （用于绝经前、后）他莫昔芬；托瑞米芬 减少雌激素生成 卵巢切除 （绝经前）LHRH类似物：诺雷得 （绝经前）芳香化酶抑制剂 （绝经后） 第三代芳香化酶抑制剂非甾体类来曲唑阿那曲唑甾体类依西美坦AnastrozoleNNNNCH3CCH3H3CCH3CNExemestaneOCH2ONCNN NCN第三代芳香化酶抑制剂 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平 较三苯氧胺进一步降低乳腺癌的复发 不良反应 雌激素缺乏症状：潮热 长期应用骨质疏松的危险 长期应用对脂质代谢的影响2013年，NCCN指南对绝经前激素受体阳性 早期乳腺癌辅助内分泌治疗连续作出调整绝经前对于绝经前女性，他莫昔芬治疗5年后，无论绝经前还是绝经后，都可考虑 持续他莫昔芬治疗5年 (共10年)1类证据2013年，NCCN指南对绝经后激素受体阳性 早期乳腺癌辅助内分泌治疗连续作出调整绝经后对于绝经后女性，如初始他莫昔芬4.5-6年或不适合AI， 可考虑他莫昔芬治疗10年1类证据ATLAS研究支持10年他莫昔芬较5年的优势ATLAS, Lancet 2013;381: 805-816.ATLAS：10年他莫昔芬 显著降低复发率和乳腺癌死亡率激素受体阳性乳腺癌妇女 完成5年他莫昔芬治疗 (N=6846)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组05101501020304050复发率 5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02) 10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90) 所有年份：Logrank p =0.002时间 (年)患者 (%)5年 25.1% 10年 21.4%05101501020304050乳腺癌死亡率 5-9年：RR 0.97 (0.79-1.18) 10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88) 所有年份：Logrank p =0.01时间 (年)5年 15.0% 10年 12.2%n毒性子宫内膜癌：n3.1% vs. 1.6%n绝经前极少n子宫内膜癌死亡0.4% vs. 0.2%ATLAS, Lancet 2013;381: 805-816.2013 St. Gallen: 投票问题 5年他莫昔芬治疗支持率88.9%l 对于仍然处于绝经前的患者，应延长他莫昔芬治疗至10年Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013 in press.Her-2阳性乳腺癌术后辅助靶向治疗2013版 ASCO/CAP HER2 testing UPDATE重新修订了IHC和ISH的判读诊断标准，如：- IHC的着色肿瘤细胞比例的阈值重新回归10%；- 对IHC染色结果镜下所见的描述更加详细、清晰；- 双信号ISH结果的比值的阈值变为2.0，取消了1.8和2.2的阈值；- 修改了ISH临界结果的判读标准，更加强调HER2拷贝数的意义：平均单个细胞的HER-2基因拷贝数6.0 判定 （+）ratio2.0 平均单个细胞的HER-2基因拷贝数6.0 P0.00001）l 延长OS (HR=0.88 ; P0.00001）l 优先选择联合化疗- 有广泛转移- 有症状，需快速控制病情- 肿瘤进展迅速- 患者的耐受性较好l 优先考虑单药化疗- 无重要脏器转移- 无临床症状- 转移部位少HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗多西他赛HER-2阳性晚期乳腺癌的主要研究进展l BOLERO-3研究: 依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨显著延长既往 曲妥珠单抗耐药且经紫杉类治疗HER2+ABC的PFS进展或死亡风险降低22%l CLEOPATRA: 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）延长Her2 阳性乳腺癌的PFS和OS（FDA批准，2012 NCCN推荐）。l COMPLETE试验: 曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗优于拉帕替尼+紫杉 醇，PFS分别为11.4个月和8.8个月（P=0.003）。l TDM4450g 试验: T-DM1一线治疗优于曲妥珠单抗+紫杉醇，PFS分 别为14.2个月和9个月（P=0.035）。l EMILIA试验: T-DM1二线治疗优于拉帕替尼+卡培他滨，OS分别为 30.9个月和25.1个月（P=0.0006）。总结l 治疗手段的不断进步，乳腺癌死亡率不断降低。l 展望未来，乳腺癌的死亡率.breast