（仅代表个人观点） 程鲁榕 中药中药/ /天然药物注射剂天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 二、相关法规要求二、相关法规要求 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点 四、小结四、小结主要内容一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义历史问题 - 良莠混杂管理问题 - 标准难统 中药注射剂 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液n n20012001年至今年至今中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE 约占整个中药、天然药物品种的约占整个中药、天然药物品种的 70%,70%,其在其在40004000多种中药、天然药物多种中药、天然药物 中所中所占份额占份额 的通知的通知n n20072007年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可进行的中药注射剂可 不要求在不要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP 。n n针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而发现安全性风险信号而 开展的非临床安全性研究，可在非开展的非临床安全性研究，可在非GLPGLP实实 验室进行，但研究必需遵循验室进行，但研究必需遵循GLPGLP。附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术 原则（试行）原则（试行） （二）试验设计（二）试验设计n n安全性评价难度大安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主 动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差 。因此。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可鼓励采用新技术、新方法，但需提供可 行性依据。行性依据。n n中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/ /毒代研究尚未广泛开展毒代研究尚未广泛开展 ，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量 反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，鼓励开展药代鼓励开展药代/ /毒毒 代代n n必要的动物试验必要的动物试验- - 降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险- - 完善非临床的研究完善非临床的研究- - 深入验证安全性和深入验证安全性和/ /或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术 原则（试行）原则（试行） （一）受试物（一）受试物制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、 来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配 制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用 溶媒和溶媒和/ /或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。非临床安全性 非临床安全性: :n n上市前完成上市前完成- - 中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品n n上市后完成上市后完成- - 生产模型样品生产模型样品n n特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:选择特定样品如相应选择特定样品如相应 批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相 关的标准品等。关的标准品等。附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行）则（试行） （二）试验设计（二）试验设计n n临床发现严重临床发现严重ADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR，应探，应探 索原因，索原因，针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究，并注意，并注意 研究方法设计。研究方法设计。如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应 考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂 量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。n n无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的 临床安全性数据支持的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全应进行系统的非临床安全 性研究。性研究。附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价 技术原则（试行）技术原则（试行） （二）试验设计（二）试验设计注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量，应提供非，应提供非 临床安全性试验资料或文献资料。如使用临床安全性试验资料或文献资料。如使用 了未经国家食品药品监督管理局按注射途了未经国家食品药品监督管理局按注射途 径批准生产或进口的辅料，应提供可用于径批准生产或进口的辅料，应提供可用于 注射给药途径的依据，注射给药途径的依据，必要时提供相关的必要时提供相关的 非临床安全性试验资料或文献资料。非临床安全性试验资料或文献资料。文献背景调研文献背景调研- - 含有马兜铃科属含有马兜铃科属肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性- - 莲必治注射液莲必治注射液与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤 - - 华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱：5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药n n小毒（小毒（2424种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小 叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针 、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、 重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤 虱。虱。n n有毒（有毒（3838种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。n n大毒（大毒（1010种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行）则（试行） （二）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临 床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则n n中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 n n中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则n n中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 、n n中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导 原则原则n n中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性） 研究技术指导原则研究技术指导原则n n药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则n n药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办 20093592009359号号n n附件附件2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求资料资料9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料9.19.1安全性研究文献安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综：提供本品非临床安全性研究的文献综 述。述。9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料：提供本品的一般药理学试验研究资料 。9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料：提供本品的制剂安全性试验研究资料 。9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。9.7 9.7其它其它：必要时提供生：必要时提供生殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌试验、试验、辅料的安辅料的安 全性试验全性试验等等。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度品种再评价审视- 充分的立题依据- 临床的综合考虑- 科学的试验数据- 安全有效的支持非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述结合药理毒理试验/文献综述和评价 n背景：结构/组分/处方、可能作用机制 、适应证/功能主治、给药途径、作用特 点与同类结构/组分药在临床疗效、不良 反应等。n再评价药物的立题依据，与已上市药比 较优势及支持该药物进行再评价的相关 依据。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？如毒性较大的药物:- 抗肿瘤药物- 抗高血压药物考虑其有效、安全，权衡利弊- 与已上市药比较，有无优势？- 能否保证受试验者的安全？如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其 他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存 在的必要？XXXXXXn n未提供用本品进行的主要药效学、一未提供用本品进行的主要药效学、一 般药理学、急性毒性、长期毒性、致般药理学、急性毒性、长期毒性、致 突变和生殖毒性试验突变和生殖毒性试验n n文献资料文献资料物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致资料的替代资料的替代 附件附件6 6： 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则 （试行）（试行）风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求 （一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且 达到生产规模的产品进行的相应研究。达到生产规模的产品进行的相应研究。 （二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：1 1非临床安全性研究非临床安全性研究 （1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持 ，应进行，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、 制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。 （2 2）对临