作用于血液及造血器官的 药物Chapter 29南方医科大学药学院分 类（一）抗血栓药抗凝血药：肝素、双香豆素纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶抗血小板药：双嘧达莫、氯吡格雷 （二）其他促凝血药（止血药）：Vitamin K抗贫血药：铁剂、叶酸、Vitamin B12血容量扩充药：右旋糖酐第一节 抗凝血药 (溶栓)(Anticoagulants, Antithrombotics)凝血过程：纤维蛋白原在凝血 因子作用下水解成 纤维蛋白，网罗血 细胞形成凝血块或 血栓Inhibition of clotting cascade in vivo凝血酶原纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶（一）肝素 (heparin)来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量负电荷 ，与其抗凝作用有关。分子量530 kDa，平均约12 kDa 低分子量 肝素（LMWH）一般小于6.5 KDa体内过程 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收 ，静脉给药t1/2随剂量增加而延长，静注100、400、800U/kg ，抗凝t1/2分别为1，2.5，5h均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有强大抗凝作用尚抑制血小板聚集抗凝血酶III(AT-)与含丝氨酸残基的凝血酶 IIa、因子a、a、a、a及纤溶酶等结合，形成稳定的复合物，抑制各因子活性肝素与AT-结合后，使其构形改变，活性部位充分暴露，使与上述凝血因子的反应速度提 高1000倍肝素通过AT-灭活因子a、a、a时， 必须同时与AT-及因子结合；低分子量肝素LMWH灭活a时，只需与AT- 结合即可。凝血酶IIa、因子a、 a、a、a及纤溶酶应用血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血）早期应用抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效体外抗凝：心导管手术，血液透析等2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳糜微粒和VLDL分解，提高HDL3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化4.抑制血管平滑肌细胞增生5.抑制血小板聚集其他药理作用不良反应1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生；l严重出血的特效解救药：硫酸鱼精蛋白l预防：测凝血时间 20min减量，30min停药2.血小板减少症 发生率5%，用药710天3.偶有过敏，长期应用至骨质疏松， 禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压者-PF4-IgG低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins分子量3.5-5.0 kDa，低于6.5 kDa作用特性：选择性对抗凝血因子a活性，对其他因子影响小常用制剂：依诺肝素 enoxaparin替地肝素 tedelparin弗希肝素 fraxiparin 与肝素比较，不同处：1)抗凝血因子a活性/抗凝血活性1.54，肝素为1，故LMWH出血的不良反应小2)抗a t1/2长，i.v. 约12h，s.c. 约24h，生物利用度大3)对血小板聚集的影响小于肝素相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药香豆素类 coumarins华法林 warfarin双香豆素 dicoumarol醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋 白结合， t1/2 =40h，作用维持2-5d。双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合双香豆素类作用机制拮抗 Vit.K 的作用谷氨酸残基作用1. 体外无抗凝作用，体内缓慢、温和、持久 2. 显效慢12-24h， 持续时间长3-5d3. 防治血栓栓塞性疾病：心脏瓣膜修复术后 ，一般先与肝素同用，1-3d后停用肝素 不良反应 1.过量出血 ：Vit.K抢救 l检测凝血酶原时间，维持在2530s（正常12s）2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育药物相互作用1. 增强其作用药1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌， 使Vit.K生成减少；2)阿斯匹林降低血小板聚集协同作用；3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多2. 减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等）加速香豆素的代谢。纤溶酶原 血液激活物 尿激酶 链激酶 纤溶酶 降解产物 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解抑制剂 （对氨甲苯酸） 第二节 纤维蛋白溶解药与其抑制药 一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics溶栓药（thrombolytics）链激酶 streptokinase 尿激酶 urokinase 血栓栓塞性疾病，6h内应用效果最好 li.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞l冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期不良反应l出血，用对氨甲苯酸（PAMBA）对抗l药热、皮疹等过敏反应（尿激酶少）l禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃 疡、严重高血压者第三节 抗血小板药（一）抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin 2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP，PGI2，TXA2合成防治血栓栓塞性疾病 （二）阻碍ADP介导的血小板活化药物噻氯匹定 ticlopidine /氯吡格雷 Clopidogrel主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性 疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减 少等。（三）凝血酶抑制药阿加曲斑 argatroban 安全范围窄过量无对抗剂肠道细菌和腐败鱼粉植物/K4人工合成水溶性，不需要胆汁协助吸收第四节 促凝血药-维生素K参与肝脏合成凝血因子，是羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca2+ 结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行主要用于维生素K缺乏引起的出血贫血：循环血液中RBC与Hemoglobin (Hb) 正常分类： 1. 缺铁性贫血：补Fe 2. 巨幼红细胞性贫血营养性：Vitamin B12、叶酸 恶性贫血：Vitamin B12 3. 再障：骨髓造血功能抑制 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 (Antianemics)钋（Po） 镭（Ra） （一）铁剂 ironl需要量：成人需铁1mg/d，一般饮食足够 l缺铁见于： 急、慢性失血 需要量超过摄入量（妊娠、儿童等）胃肠道吸收功能不良（溃疡、癌症等） l铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分l缺铁时，红细胞合成血红蛋白量减少，致使红细胞 体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血 l 常用口服补铁制剂： u硫酸亚铁(ferrous sulfate) u最常用，吸收率高，价廉，不良反应少u葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate) u枸橼酸铁胺:三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂u无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人u右旋糖酐铁分散片：孕妇服用较适合l注射制剂u右旋糖酐铁、山梨醇铁u不良反应多且严重，必须严格掌握适应症，仅限于少数严重贫 血又不能口服者u小儿误服1g以上可致急性中毒，特效解毒剂去铁胺（二）叶酸Folic acid四氢叶酸，是一碳单 位的传递体，参与多 种生化反应。其缺乏导致DNA合成 障碍，细胞有丝分裂 减少，出现巨幼红细 胞性贫血。（三）维生素B12Vitamin B125-CH3-FH4（二）叶酸 Folic acid治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，辅以Vit.B12二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞贫血不能直接补充叶酸，需用甲酰四氢叶酸钙治疗（三）维生素B12，Vit.B12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须对缺乏Vit.B12所致的“恶性贫血”，叶酸只能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以VB12为主，叶酸为辅也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病二、造血细胞生长因子红细胞生成素 erythropoietin，EPO重组人红细胞生成素(epoetin-)用于各种原因贫血，尤慢性肾衰引起者粒细胞集落刺激因子 ：非格司亭粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF ）： 沙格司亭用于中性粒细胞缺乏症第六节 血容量扩充药高分子化合物，提高血浆胶体渗透压体内消除慢、无抗原性、无毒性阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血粘滞性 抑制凝血因子 改善微循环右旋糖酐 dextran中分子量（7075 KD） 右旋糖酐70/75l作用维持12hl最佳血浆代用品，用于失血性、创伤性及烧伤性休克等低分子量（2040 KD） 右旋糖酐20/40小分子量（10 KD） 右旋糖酐10l作用仅维持3hl缓解休克所致微循环障碍、DIC、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等血浆胶体渗透压，吸收细胞外液 水分血容量，利尿小 结比较肝素与香豆素类抗凝药的作用 异同点促凝血药物的类型及应用抗贫血药的类型及作用机制