糖尿病肾病 （diabetic kidney disease, DKD)目录2DKD的流行病学和概念1DKD的发病机制2DKD的筛查与诊断3DKD的治疗4全球糖尿病发病率逐年增加http:/www.diabetesatlas.org/2015年糖尿病发病率排名前十的国家2040年糖尿病发病率排名前十的国家国家/地区发病人数中国印度美国中国印度美国巴西俄罗斯墨西哥印度尼西亚希腊日本孟加拉国巴西墨西哥印度尼西亚希腊孟加拉国俄罗斯巴基斯坦国家/地区发病人数1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79. 慢性并发症是糖尿病致死致残的主要原因心血管疾病卒中卒中 心血管死亡和中风增加2 - 4 倍3糖尿病神经病变(DPN)非创伤性截肢的首位原因580%的糖尿病患者 死于心血管事件4糖尿病 视网膜病变成人致盲的首位原因1糖尿病肾病终末期肾病（ERSD）的 首位原因2透析患者的病因糖尿病 50.1%高血压 27%肾小球肾炎13%其他10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.患者数 预计 95% CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病肾病（DKD）是ESRD的主要原因5DKD的患病率随糖尿病病程逐年增加T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率10-25 %15-25%蛋白尿发病率0.5-3%/年1-2%/年蛋白尿患病率15-20%10-25%累计蛋白尿发病率诊断后病程（年）3-3.0%53.0%-105.2%6.0%158.6%10.0%2020.8%28%2546.0%56%心血管死亡功能改变（肾脏血流动力学改变,肾小球滤过 ）结构改变(肾小球基底膜增厚,系膜扩张 ,微血管改变+/-)血压升高微量白蛋白尿临床蛋白尿血肌酐升高ESRD2 5 10 20 30年临床2型糖尿病出现糖尿病DKD的自然病程Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.7糖尿病肾病的定义v 2007年美国肾脏病基金会(NKF)在其K/DOQI指南中首次提出以糖尿病肾脏疾病( Diabetic Kidney Disease, DKD）取代既往使用的糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN),并应用至今v DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实，则称为糖尿病肾小球病变v K/DOQI指南是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南8AJKD.2007，49(2).S1-S3目录9DKD的流行病学和概念1DKD的发病机制2DKD的筛查与诊断3DKD的治疗4与DKD发生相关的危险因素10血糖控制不良糖尿病病程高血压微量白蛋白尿 基础肾病心血管疾病年龄 男性 家族史 吸烟危险 因素内分泌学 ,廖二元 ,1448DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素Levev AS et al: Ann Intern Med 2003,139:137-141危险因素定义实例易感因素对肾脏损害的易感性老年，CKD家族史，肾脏质量下降 ，低出生体重，美国少数民族，低收 入开始因素直接引起肾脏损害DM，HT，自身免疫病，系统感染 ，泌尿系感染，尿路结石，药物毒性进展因素发病后，引起肾脏损害加重 ， 肾功能下降加速大量蛋白尿，高血压，DM血糖控制不佳，吸烟ESRD使肾衰竭发病率、死亡率增 加低透析量，临时血管通路，低血浆 白蛋白，晚期进入DM:糖尿病 HT：高血压 CKD：慢性肾病 ESRD：终末期肾病DKD的发病机制DKD发病机制尚不完全清楚 由多因素共同作用v 遗传因素v 血流动力学异常v 糖代谢异常v 细胞因子和生长因子v 其他因素DKD发病机制DKD的发病机制13肾小球入球小动脉扩张高血糖终末糖基化物产生肾小球高灌注、高压力IV型胶原增生变性炎症因子产生血浆蛋白与肾小球基底膜结合肾小球蛋白降解血浆蛋白滤过肾小球硬化肾单位数量高血压廖二元等.内分泌学,2010,1448-1452细胞因子和生长因 子分泌增加炎症反应增加毛细血管基底膜增多.系膜区大量基底膜物质沉积基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压闭塞、消失，形成致密样结节弥漫性病变结节性病变均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者渗出性病变DKD的病理改变类型14 廖二元等.内分泌学,2010,1452-1453肾小球的病理改变15正常肾小球糖尿病肾脏Kimnel-Steil-Wilson(KW）结节局灶阶段性肾小球硬化终末期肾病（硬化）http:/www.kidney.org目录16DKD的流行病学和概念1DKD的发病机制2DKD的筛查与诊断3DKD的治疗4早期尿泡沫增多逐渐水肿少尿尿毒症DKD的临床表现17肾功能损害廖二元等.内分泌学,2010,1452-1453糖尿病肾脏疾病 (DKD) DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增加： (1)微量白蛋白尿, 白蛋白中度升高，目前认为 这一现象与肾功能稳定但大量白蛋白尿和肾衰 发生风险增加相关 (2)大量白蛋白尿，白蛋白升高更为明显，与肾 小球滤过率(GFR)进行性下降，血压升高和肾 衰风险升高相关尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常(首选晨尿，两次检查 之间间隔3-6月)才能认为患者已经跨过上述某个阈值 留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压 ，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值分组单一时间点样本 (mg/g肌酐)24h尿样本 (mg/24h)一定时间段内的尿 样本(ug/min)正常303020微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量白蛋白尿300300200如何解读尿白蛋白排泄的异常 只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限 在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD 尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD 微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据 由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可能患有其他类型CKD美国糖尿病及慢性肾脏疾病临床实践指南2007尿微量白蛋白的筛查流程国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者 的肾功能 血清肌酐(sCr)水平 估算的肾小球率过滤(eGFR) 根据GFR进行CKD分期 每年监测一次* 尿白蛋白/肌酐比值(ACR) 每年监测一次1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估. 中华肾脏病杂志.2006; 22(10): 589-595. 2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年. 男性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年龄-0.179 女性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年龄-0.179 sCr单位：mg/dL*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常慢性肾脏病(CKD)的诊断标准 以下任何一种表现持续时间超过3个月:肾脏受损的 标志 (一个或更多 ) 白蛋白尿 AER30 mg/24h; ACR30 mg/g(3mg/mmol) 尿沉渣异常 由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常 组织学检测异常 影像学检查有结构异常 有肾脏移植病史GFR降低GFR60 ml/min/1.73m2 (GFR分期的3a期到5期)DKD的诊断还需排除其他病因引起的CKDKDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154 l无视网膜病变lGFR低或迅速降低l蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征l顽固性高血压lACEI/ARB治疗2-3月GFR下降30%CKD分期（KDIGO指南） 肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney inter, Suppl. 2013; 3: 1150.CKD的分期（2013CDS指南）分期描述GFR(ml/min/1.73m2) 1GFR增加或正常伴肾脏损伤* 90 2GFR轻度降低伴肾脏损伤* 6089 33aGFR轻中度降低4559 3bGFR中重度降低3044 4GFR重度降低 15295肾功能衰竭15或透析 262013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39*肾脏损伤定义为病理、尿液、血液或影像学检查的异常肾穿刺活检的指征 DM病程小于5年，出现肾损害表现 不伴有视网膜病变，出现肾损害表现 出现肉眼血尿或尿中红细胞数显著增多 急性肾衰竭 尿蛋白大于3.5g/d且eGFR60ml/min 伴有其他可导致肾损害的系统性疾病的证据 ACEI或ARB开始治后2-3个月内eGFR下降超过30 Lin YL,et al.Int J of Clin Practice,2009,63:1167-1176肾活检在糖尿病肾病诊断中的价值 诊断、鉴别诊断 判断预后 选择治疗、判断治疗反应 规范临床试验入选标准 发病机制研究目录29DKD的流行病学和概念1DKD的发病机制2DKD的筛查与诊断3DKD的治疗4早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的 可能Meyers JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43 研究对象N=121395年龄18T2DM合并CKD回顾性观察性研究， Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的 可能性 早期诊断定义：检测sCr的两周内医生做出CKD诊断研究方法研究结论早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p7%2012年NKF-KDOQI指南建议血糖控制目标Update of the KDOQI，2012DKD的治疗控制血糖（UKPDS）36UKPDS :HbA1c每降低 1% 可以降低相关并发症风险严格控制血糖是DKD治疗的最基本措施 21%21%全部并发症全部并发症 14%14% 14%14% 12%12% 37%37%糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡总死亡率总死亡率心肌梗死心肌梗死卒中卒中微血管病变微血管病变 21%21%UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12DKD的治疗控制血糖37v 肾功能不全的患者可以优先选择从排泄较少的降糖药v 严重肾功能不全的患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生控制血糖的药物选择 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39不同肾功能分期患者的口服降糖药 选