药品上市后临床研究与再评价药品评价中心.杜晓曦 2010.9内容关于药品上市后的临床研究n上市后临床研究的必要性n上市后临床研究的思路和方法n上市后临床研究几个问题 关于药品上市后的再评价n上市后再评价的定义n上市后再评价的起因和作用n上市后再评价的现状上市后临床研究的必要性n上市前临床研究的局限性n上市前临床研究的缺失不需要讨论，必须要讨论上市前研究的局限性非临床研究仅是推测1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别；2、药物对主观反应的影响是人类特有的；3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察；4、人体其它疾病因素；5、动物数量有限。上市前研究的局限性上市前临床研究的局限1、病例数太少（Too few）2、研究时间太短（Too short）3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged）4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous）5、试验设计太单纯（Too restricted）对所有药品而言上市前研究都存在局限性 上市前药品研究和开发 的水平 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监 测的水平 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平 科学发展的局限性 各方的责任感、公众的 认知WHAT?WHAT?从药品说明书 看上市前研究的局限性与缺失说明书的基本信息和信息来源功能主治 用法用量 药理毒理 不良反应 禁忌 注意事项 药物相互作用 儿童用药 孕妇及哺乳期妇女 老年患者 I、II、III期临床试验 I、II、III期临床试验 非临床研究 上市前后临床试验、上市 后监测研究、文献研究 上市后临床试验、监测研 究、文献研究已上市药品临床研究的情况老品种药理毒理临床试验（没有或不充分、不规范） 新品种药效+毒理+临床试验（I II III IV期）药品管理法新药审批办法已上市药品临床研究的情况非临床安全性研究-基础数据 提示性信息 I、II、III期-有效性、十分常见、常见ADR和ADR发生率 IV期-较大样本量人群安全性 偶见？ 上市后： 广泛人群安全性 提示性信息验证 偶见、罕见、十分罕见、迟发ADR 药物相互作用、配伍禁忌等.中药说明书的常见问题.功能主治病种多 .定位不准确用法用量多个适应症一个剂量 剂量范围宽泛 药理毒理缺乏 不良反应缺乏或不全面、不准确 禁忌不详细 注意事项不详细 药物相互作用尚不明确 儿童用药酌减、遵医嘱 孕妇哺乳期妇女尚不明确 老年患者尚不明确上市后临床研究的思路与方法 明确研究的范围（说明书） 汇总分析已有的研究结果 文献研究 明确研究目的（一个或多个）（形成恰当的研究 假设） 围绕研究目的分别设计研究方案（一个或 多个）（选择检验假设最适宜的研究方法） 组织实施 总结药品上市后研究常用的 药物流行病学方法研究方法描述性研究分析性研究文献研究 （二次研究）实验性研究ADR监测 （主动，被动） 生态学研究 横断面研究病例对照研究队列研究RCT 大型单纯性试验定性 定量用于产生假设用于验证假设文献研究（文献评价 二次研究） 文献评价是系统查阅一段时期内某一专题的相当数量 的文献资料，经过全面分析，评价；提炼有关的数据、资 料和主要观点等信息；进行归纳、整理形成的综合性的报 告。- 定性- 定量（ Meta分析或荟萃分析） 优点：专题性强，具有一定的深度和时间性，能反映出这一专题的历史背景、研究现状和发展趋势；可控性强，内容和形式灵活多样。成本低，时间短。 缺点：文献存在发表性偏倚； Meta分析中样本量的多少与文献质量的高低偏倚不同时间、地区、人群的研究存在非同质性。描述性研究描述性研究通常是药品上市后研究的起 点。它通过描述与药品有关事件的时间、 地点和人群方面的基本分布特征，建立药 品不良反应因果关系假设，为进一步确认 研究打下基础。 被动监测 主动监测 生态学研究 横断面研究 描述性研究 被动监测：指下级单位常规向上级机构 报告监测数据和资料，而上级单位被动接 受。称为被动监测。各国常规法定要求的 报告即属于被动监测范畴。-不良反应监测（自发spontaneous reporting system；义务mandatory or compulsory monitoring）-病例报告、系列病例；优点：监测范围广，参与人员多；不受时间、空间的限制；尽早发现信号并可以快速进行追踪 ；缺点：不能证明因果关系；得不到ADR发生率；是漏报以及报告偏倚。描述性研究 主动监测：根据特殊需要，按照规定的 条件，定点、定时、定人群地开展调查收 集资料，和分析、评价工作。-固定位点监测（Fixed-site monitoring ）-医院集中监测 (Intensive hospital monitoring)-处方事件监测（Prescription-event monitoring) -登记(Record-linkage) 描述性研究 固定位点监测是指在相对固定的单位或区域内， 通过对一定样本病例的信息的收集和分析，可获 得的不良事件的发生率和更有目标性的指标，用 以捕获安全性信号。 优点：容易操作，可计算不良反应发生率； 缺点：位点的选择、样本量的大小容易造成研究结 果的偏倚；研究成本较高。描述性研究 医院集中监测指在一定的时间内，对某一医院或 某一地区医院所发生的药品不良事件及药物利用 情况进行详细记录，从而获得医院中某种药品不 良事件的发生情况，获得住院病人发生某些严重 的不良事件的频率及其与药品的关系的研究模式 。 优点：数据资料真实可靠，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药品利用的模式。 缺点：数据代表性较差、缺乏连续性；多用于临床常用药品。描述性研究 处方事件监测是对上市药品的一种非干预的针对重点品种 监测制度。收集某个品种的处方信息，然后要求处方医生 以填写问卷回答有关病人的一系列问题，基本情况和不良 事件情况，从而获得药品安全性信号。 优点：适用于新药；非干预性，避免了选择性偏倚，数据资料有广泛真实的代表 性；能计算药品不良反应的发生率；可探测潜伏期较长的药品不良反应；由于记录了所有的药品不良事件，能识别其它监测方法难于识别的药品不良反应。 缺点：回收率较低；更适合国外的医疗体制。描述性研究v横断面研究：又称为现场调查，研究在特 定时间与特定范围人群中暴露于药品后发生不 良反应的分布状态特点,以便获得药品与不良事件 的关系。研究结果仅是风险研究提供假设。 关键点：计算样本量，制定抽样方法，保证样本的代表性分析性研究病例对照研究队列研究分析性研究 病例对照研究：在验证假设时，可将研究对象 按不良事件的有无分成病例和对照两组，再调 查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与 不良反应有无关联以及关联程度大小。 分类- 群组病例对照- 匹配病例对照分析性研究病例对照研究 优点： 需要的样本量少，适用罕见不良反应研究； 多为回顾性研究，时间少，适用于长期或潜在ADR研究。 缺点： 无发生率； 回顾资料容易偏倚 对照组的选择不当会使研究发生偏倚 是由果到因的研究，服药和不良事件发生的先后时间无法 判断 分析性研究队列研究是指选定用药和不用药的两组人 群，随访观察一定的时间，比较两组人某 种结局(一般指不良事件发生或死亡)，从而 判断该药品与结局事件有无关联及关联大 小的一种观察性研究方法。分类- 前瞻性队列研究- 回顾性队列研究- 双向队列研究分析性研究队列研究 优点 可明确暴露与不良事件发生的先后关系； 可计算发生率； 能对每一个暴露因素进行全面系统的分析，计算各种危险 度（相对危险度，归因危险度等）； 研究同时存在的多个不良事件； 可以根据掌握资料的程度定用前瞻，还是回顾 缺点： 不能用于罕见的不良事件研究，前瞻的队列研究费时，费 力（样本量大），影响资料的完整可靠； 不能对于多种因素导致的不良事件；实验性研究 实验性研究又叫做实验流行病学，或流行病学实 验，是通过对某些影响实验结果的无关因素加以 控制，有系统地操纵某些实验条件，然后观测与 这些实验条件相伴随现象的变化，从而确定条件 与现象间因果关系的一种研究方法。主要基本类 型为临床试验。- 大规模单纯临床试验、- 临床随机对照试验。上市后临床试验的特点v研究在多家医院进行，多中心临床试验；v病例数多，并扩大人群范围；v药品疗效研究主要选用盲法随机对照临床试验；v试验中不依从的病例，应重点关注原因，并纳入 安全性统计；v统计方案是药品上市后临床试验的重点；v伦理学同样是试验前的考核项目；上市后临床研究的思路与方法安全性：应有较充分的研究数据支持十分常见、常见ADR、偶见ADR、ADR影响因素安全性基础信息 有效性：基于说明书功能主治、用法用量范围每个适应症应有充分的临床试验数据支持是否有效有效性研究常用方法随机对照， 病例数符合统计学要求，遵从 GCP安慰剂对照同类药物对照主要疗效指标优于安慰剂主要疗效指标优于对照药安全性研究常用方法广泛使用条件下的安全性 ADR ADR影响因素 特殊人群十分常见常见 偶见不良反应稀释液种类药液配制存在时间给药浓度速度临床常用药配伍禁忌儿童老年妊娠期安全性研究常用方法监测研究体外研究干预性临床试验观察性或实验性多种药物流行病学方法 样本量：根据研究目的设计，符合统计学要求开放试验、随机对照试验主动监测-医院集中监测 处方事件监测 被动监测-自发报告系统文献研究安全性研究方法 主动监测举例 研究目的：ADR发生率、ADR影响因素 一定时间和一定范围进行监测保证研究质量研究目的 方案设计 操作过程质量控制 数据管理 统计分析中药注射剂上市后临床研究的几个问题 上市后临床研究与I II III IV期临床研究的关系 什么情况下需要补做非临床的安全性研究 非临床安全性研究与临床研究可以同时进行吗？ 以主动监测的方法进行上市后的安全性研究，采 用干预性研究或非干预性研究应如何确定？在非 干预性的主动监测中不能取得与安全性相关的实 验室数据怎么办？采用前瞻性研究或回顾性研究 应如何确定？中药注射剂上市后临床研究的几个问题 为什么上市后的临床研究应在说明书范围内进行 ？ 在有效性临床试验研究中需要做剂量研究吗？剂 量研究时可以超出说明书范围吗？ 注射剂临床试验中确实难以做到盲法怎么办？ 如何看待有效性研究中的安慰剂对照和阳性药对 照 临床研究的基本原则什么？ .药品上市后的再评价 药品上市后再评价的定义 国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行 再评价。欧盟人用药品风险管理制度指南：上市后研究实施的 目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调 查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的 安全性问题。 国内：根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床 医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对 已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用 药方案、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用 药原则作出科学评价。药品上市后的再评价药品上市后再评价的起因和作用 法规的要求（如：四期、完善说明书） 安全性事件/新的严重的风险信号 对于疗效的质疑（如：国外撤市） 临床的需求（也包括市场的需求） 其他（中药保护、基本药物、医疗保险目 录） 再评价的作用：提高与淘汰药品上市后的再评价药品上市后再评价的现状 法规 指导原则 实践和探索：中药注射剂新药的四期临床化药：心血管风险、疗效中药：肝毒性、疗效结 语药品风险存在于药品的整个生命周期，风险管理 需贯穿始终。药品上市后的再评价是风险控制的 重要手段，也是完善药品的安全有效信息，提升