吉林大学远程教育主讲教师： 李 晶 主讲单位： 吉林大学基础医学院药 理 教 研 室第 十三 讲共 计： 48学时药 理 学第三章 作用于中枢神经系统的药物第一节 镇静催眠药药 理 学概述：镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪 的药物。催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药 物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具有 选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。药 理 学分类： 一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BDZs） 二、巴比妥类（barbiturates） 三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等，还包括新 型的治疗焦虑和失眠的药物，如丁螺环酮、佐匹 克隆和唑吡坦。药 理 学生理性睡眠： 快动眼睡眠（rapid eye movement sleep,REM）特点：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨 骼肌极度松弛等，此成分与智力发育、学习记忆和躯体 休息有关。 非快动眼睡眠(non REM) 分为浅睡眠和深睡眠（慢波睡 眠）特点：大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成 分与大脑皮层休息和躯体生长发育，消耗物质的补充有 关。药 理 学地西泮 氟西泮 硝西泮 阿普唑仑 艾司唑仑一、苯二氮卓类苯并二氮卓环上的氢 被不同基团取代后的 产物：药 理 学作用机制 GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受 体复合物广泛分布于大脑皮质、边缘系统、中脑 、脑干和脊髓等中枢部位。GABAA受体激动，氯 离子通道开放，Cl-内流，苯二氮卓类药物为苯二 氮卓受体激动剂，苯二氮卓受体激动可增加 GABA与其受体的结合速率或减慢解离速率，增 加低亲和性GABA结合位点结合率，从而增大 GABAA受体-通道的开放频率，Cl-内流增加，膜 超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触 后神经元兴奋。苯二氮卓受体GABAA受体巴比妥类药 物作用位点GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图突触膜药 理 学Cl-Cl-Cl- Cl-药 理 学地西泮(diazepam）又称安定（valium）体内过程 口服后吸收迅速、完全，约3090分钟达血药峰浓度。肌内 注射后吸收缓慢而不规则。静脉注射后数分钟即可显效。地西泮与血浆蛋白结合率较高，成年人约为98，胎儿和新生儿蛋 白结合率较低。地西泮经肝代谢，去甲基化成为N-去甲基地西泮，再进 一步羟化成为奥沙西泮，最后与葡萄糖醛酸结合，由肾排出。地西泮在 体内消除缓慢，tl2与年龄有关，青年人为20小时左右，老人有的可长 达90小时左右。地西泮的血浆最低有效浓度为400ngml。肝功能对地西泮的代谢、消除影响较大，肝病患者的起始用量应为 常规用量的1/3，否则易发生蓄积中毒。地西泮可通过胎盘进入胎儿体 内，因此，孕妇及产妇应慎用。如长期服用可导致胎儿蓄积中毒。母乳 中地西泮水平为血浆的1/10，如长期每日用量超过10mg时应考虑停止 哺乳。药 理 学药理作用和临床应用1抗焦虑 地西泮可选择性作用于大脑边缘系统海马 和杏仁核内的GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受 体复合物，小于镇静剂量时，即可出现明显的抗焦虑 作用。可改善患者的焦虑、紧张、不安、恐惧以及因 焦虑而引起的胃肠功能紊乱或失眠等，对于焦虑症、 神经官能症、神经衰弱有较好的治疗效果。地西泮作 用时间长，是临床常用的抗焦虑药。药 理 学2镇静催眠 较大剂量时有镇静催眠作用，可诱导近 似生理性睡眠。镇静催眠作用与其对脑干的抑制作用 有关，此外，抗焦虑和中枢性肌肉松弛作用也对催眠 作用有利。该药可缩短慢波睡眠和REM睡眠，与巴 比妥类及其他催眠药物相比，苯二氮卓类药物对 REM睡眠的影响小，因而停药后反跳不明显，不易 造成停药困难。临床用于治疗各类失眠，可改善夜游 、睡眠惊恐、多梦等症状。药 理 学用于镇静催眠目的，苯二氮卓类几乎完全取代了巴比妥类其 优点在于： 安全，即使过量也不会引起麻醉和中枢麻痹； 无肝药酶诱导作用，耐受性轻； 停药后REM睡眠“反跳”现象轻； 嗜睡和运动失调等不良反应轻。药 理 学3抗惊厥和抗癫痫 抗惊厥作用强，对于破伤风惊厥、子痫惊厥、小儿高热惊厥等有较好的疗效。虽不能减少惊厥原发灶的放电，却能制止病灶异常放电向皮层及皮层下的扩散，因而终止及减少惊厥的发作。对癫痫大发作疗效好，静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物。药 理 学4中枢性肌松作用 对健康人或肌张力增高的病人有肌肉松弛作用，其作用机制可能与抑制脊髓多突触反射有关。可用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直，如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直。也可治疗局部病变所致的肌痉挛，如腰肌劳损等。药 理 学5其他 可用于麻醉前给药和心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。多采用静脉注射给药，可缓和患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性，其所产生的暂时性记忆缺失，有利于患者忘掉手术中的不良刺激。药 理 学不良反应 1常见的不良反应有嗜睡、疲倦、头昏、乏力、肌张力降 低等。用药期间不宜从事高空作业、驾驶汽车、操纵机器等 。2. 长期服用也可产生依赖性和成瘾性，但戒断症状轻微。用 药时间不宜太长，必要时可与其他类镇静催眠药物交替使用 。 3偶有过敏性皮疹，也可致粒细胞减少，肝功能异常，甚 至黄疸。 4有过敏史者、严重肝病患者及晚期孕妇和产妇应慎用。 重症肌无力患者禁用。 5酒精可增加其吸收率，故不宜与酒精类饮品合用。 6静脉注射速度过快，可引起循环抑制和呼吸抑制，应缓 慢注射。大剂量可抑制肺换气功能，慢性阻塞性肺疾患者应 慎用。 药 理 学药 理 学氟西泮(flurazepam)口服易吸收，但易经首关消除。主要活性代谢物N-去烷基氟 泮，其t1/2长达47100小时，连续用药710天可达稳态 浓度。代谢物在体内积聚，可造成后遗效应。代谢物及少量 原形药物经肾排出。本品能缩短入睡时间，减少觉醒次数， 延长总睡眠时间，明显缩短SWS。口服后平均睡眠诱导时间 为17分钟，睡眠持续时间可达78小时。长期应用可引起 依赖性，本品宜短期应用或间断应用。常见不良反应为眩晕 、思睡、共济失调、偶然跌倒等；也可出现兴奋、乏力、头 痛等症状；偶可引起精神紊乱。肝、肾疾病和呼吸功能不全 者慎用。药 理 学硝西泮(nitrazepam)口服易吸收，血浆蛋白结合率约87，t1/2约26小时，能通过血 -脑屏障和胎盘屏障，可经乳汁分泌。在肝代谢，代谢物及少量 原药由肾排出。本品具有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫等作用。 可用于失眠的治疗，用药后病人经3060分钟可诱导入睡，维 持68小时。对高热惊厥服用本品可减轻或消除抽搐发作，还可 用于抗癫痫和麻醉前给药。不良反应较轻，有嗜睡、倦怠、宿醉 、头痛、共济失调等，个别病人有幻觉、失眠、激动不安等。服 药期间不宜饮酒，长期应用可产生依赖。老年人用量勿超过正常 成年人的12，肺功能不全者禁用。 药 理 学阿普唑仑(alprazolam)口服易吸收，主要从肾排泄，少部分可经胎盘和乳汁排 泄。与地西泮相比，其镇静作用为地西泮的25-30倍， 催眠作用是地西泮的3.511倍，并兼具抗抑郁作用， 但无中枢性肌肉松弛作用。适用于焦虑不安、恐惧、抑 郁、顽固性失眠以及癫痫的治疗。不良反应与地西泮相 似，但发生率较低，主要有头晕、头痛、神经质及胃肠 道反应。 药 理 学艾司唑仑(estazolam，舒乐安定)具有较强的抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥作用，镇静作用为 地西泮2.54倍。不良反应较小，对肝肾功能及骨髓、血 象无影响，安全范围较大。适用于失眠、焦虑、紧张、恐惧 ，及癫痫大发作、小发作的治疗，也可用于麻醉前给药。个 别患者可出现疲乏、无力、嗜睡等不良反应。药 理 学三唑仑（triazolam）又称三唑安定，酣乐欣具有明显的镇静催眠作用，在BDZs属代谢最快，作用最强 的药物，常用催眠剂量为0.125-0.25mg，相当于氟西泮15- 30mg。三唑仑在缩短入睡时间，减少觉醒次数及增加深睡 眠方面优于氟西泮。口服易吸收，30分钟起效。速效，强效 和极少蓄积是其突出优点。主要不良反应是嗜睡。药 理 学苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）是第一个人工合成的、选择性的、中枢性苯二氮卓受体拮抗剂 ，用于苯二氮卓类急性中毒的解救，急性中毒时，初次静注 0.3mg，如在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射， 直至患者清醒或总量已达2mg。 药 理 学二、巴比妥类（barbiturates）巴比妥类为巴比妥酸衍生物，难溶于水，其钠盐则易溶于 水。作为传统的镇静催眠药，随剂量增加可产生镇静、催 眠、抗惊厥、麻醉，甚至呼吸、循环抑制，中毒致死。巴 比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分 为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。药 理 学分类药名血浆半衰 期（小时 ）显效时间 （分）持续时间 （小时）临床应用长效类苯巴比妥 (phenobarbital)2496306068镇静、催眠、抗惊厥 、抗癫痫中效类 戊巴比妥 (pentobarbital)1848 153036催眠、抗惊厥、麻醉 前给药异戊巴比妥 (amobarbital)23153036催眠、抗惊厥、麻醉 前给药短效类司可巴比妥 (secobarbital)18361523催眠、麻醉前给药超短效类硫喷妥 (thiopental)36静脉注射 后立即0.25诱导麻醉或短时麻醉巴比妥类药物的分类与比较药 理 学作用机制巴比妥类作用于GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓 受体复合物，在不加入GABA的条件下，可模拟GABA 的作用，直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯 离子通道的开放时间。使Cl-内流增加，细胞膜超极化 ，产生中枢抑制。在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干 网状结构上行激动系统。在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。药 理 学药理作用及应用镇静催眠 能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总 睡眠时间，但可明显缩短REMS，因此，长期用药后 突然停药易引起反跳。久用可产生依赖，甚至出现成 瘾，且戒断症状明显，现已少用；与具有种中枢兴奋 作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物 引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增 加疗效。 抗惊厥 常用苯巴比妥、异戊巴比妥肌内或静脉注射。 抗癫痫 用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 麻醉及麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于麻醉及诱导麻 醉。药 理 学不良反应 “宿醉”现象 肝药酶诱导作用 长期应用易成瘾 偶见过敏反应 急性中毒及解救 中毒剂量为催眠剂量的5-10倍，主要表现为深度昏迷、呼吸 抑制、反射减弱或消失、血压降低甚至休克，不及时抢救会 危及生命。 解救原则：及时清除毒物；维持血压、呼吸和体温，碱化尿液 促进