肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapyn肿瘤治疗发展趋势n分子靶向治疗的概念及分类n应用分子靶向药物应注意的问题n常见靶向药物介绍n问题与展望一、肿瘤治疗发展趋势n多学科综合治疗n生物治疗成为必要的手段之一n靶向治疗成为生物治疗的新热点肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞遗传学表型的改改变分 子遗传表型的改变恶性增殖无控生长微环境改变侵袭与转移分子靶向治疗二、分子靶向治疗 （21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏” （Seek HER3/erbB3， HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin） 、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有 已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合 时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通 过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增 殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传 导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能 的多样化。 ErbB受体家族和配体HeregulinsEGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGFNRG2 NRG3 Heregulins BetacellulinErbB-1 (EGFR)ErbB-2 (HER2/neu)ErbB-3 (HER3)ErbB-4 (HER4)Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999. Extracellular Ligand -binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands knownHer-2 like ligands靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗理想的靶向治疗候选药n能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找 到原发灶及转移灶；n不影响正常组织及正常细胞；n既进入肿瘤组织内部；n无免疫障碍；分子靶向药物的特点n具有非细胞毒性和靶向性；n具有调节作用和细胞稳定性作用；n临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（ DLT）和最大耐受剂量（MTD）；n毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（ cytotoxic）药物有很大的区别；n与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效 果等等。分子靶向治疗的靶点n细胞受体n信号转导n细胞周期n血管生成肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身 烷化剂nDNA合成的前体抗代 谢物n细胞分类 多数植物 油微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺 、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞 宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 格列卫、吉非替尼、厄 罗替尼、索拉非尼、舒尼 替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼 、舒尼替尼、范得他尼、 恩度n单克隆抗体 贝伐单抗n调控基因 曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物 吉非替 尼、厄罗替尼n单克隆抗体 西妥昔单 抗、尼莫珠单抗n表面受体 利妥昔单抗n疫苗HBV、HPV疫苗， EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)nErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯)nSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，索坦)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225，西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，舒尼替尼)nZactima (Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin，贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类n按药物分子大小分类：n1、大分子单克隆抗体n作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争 结合受体，阻断信号传导。nRituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin AlemtuzumzbnMabthera Herceptin Mylotary Campath美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯n2、小分子化合物n作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶 磷酸化，阻断信号传导。 nImatinib Gefitinib Bevacizumb CetuximabGlivec Iressa Avastin Erbituxn 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药物的分类n按药物作用靶点和性质分类：n1、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：n Iressa Tarcevan2、抗EGFR的单抗：Erbituxn3、抗HER-2单抗：Herceptinn4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivecn5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastinn6、抗CD20激酶抑制剂：Mebtheran7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541n8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779n9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomibn10、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n单独应用或是联合应用n特定人群的选择n疗效评价单独应用或是联合应用n在目前临床上小分子化合物类分子靶向 药物倾向于单独应用，即吉非替尼 (Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于 NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨 应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、 尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病 和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向 药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数 这3个水平了解分子靶点，： 采用Westernblot 法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平； 采用 Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用 Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数 。n分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检 测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单 抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳 性成为伊马替尼治疗的分子标准 。另有研究显示， 在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、 KRAS基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃 罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型 基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性 的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在 明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进 一步证实探索。3 疗效评价n生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用 既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准) 基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线 、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的 优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。n稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。n功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿 瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标准摄取 值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临 床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有 效 。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术 ，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权 成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子 弥散运动及微血管分布血流灌注这3个分子水平对肿 瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增 大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高， 微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长 时间生存者，均可以算是有效病例。n生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为 生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治 疗药物。n生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤 细胞对化疗药物产生耐药如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗 的耐药。靶向治疗的疗效预测n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治 疗敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的 研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。 K-ras-西妥昔单抗,Her-2-曲妥珠单抗， CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼 、厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价n功能影像学在肿瘤疗效评价n肿瘤的体积在传统的CT或MRI评价上有增大的 表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无 效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死 ，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间 后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域， 似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生 存期也并不相关 。所以，功能影像学如PET CT用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究 。免疫治疗与化疗n免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够 减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对 肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反 应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐 药，提高肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物n小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n抗EGFR的单抗n抗HER-2的单抗nBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂n血管内皮生长因子受体抑制剂n抗CD20的单抗n泛素-蛋白酶体抑制剂通用名与商品名n利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华n曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 n甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫n吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙nBortezomib，Velcaden西妥昔单抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225 nBevacizumab， Avastin nErlotinib，Tarceva厂商、上市时间及地点n美罗华 Genentech, Nov 26,1997，美国 n赫塞汀 Genentech, Sep 25,1998，美国 n格列卫 Novartis， May 10,2001，美国 n易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，May 5, 2003，美国 nVelcade Millennium Pharmaceuticals May 13, 2003，美国 nIMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004，美国 nAvastin Genentech，Feb 26,2004，美国 nTarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004，美 国 结 构n美罗华 IgGl，152kD n赫塞汀 IgG1，145kD n格列卫 化合物，苯氨嘧啶的衍生物 n易瑞沙 化合物，C22H24ClFN4O3 nVelcade 化合物，modified dipeptidyl boronic acid. nIMC-C225 IgG1，152Kd nAvastin IgG1，149Kd nTarceva 化合物，C22H23N3O4 n美罗华 CD20抗原，膜外，需要 靶点及靶点检测n赫塞汀 EGFR, HER-2/ c-erbB-2，需要 n格列卫 Ph+ ，Kit蛋白（CD117），需要n易瑞沙 EGFR-TK，膜内，