鱼与熊掌可以兼得药物多效性对于抗高血压治疗的意义浙江大学医学院附属第一医院 胡申江靶器官损害: LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能障碍 脑小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR药物数量CVD 危险高血压病程进展; 10 50 yrs心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 痴呆 肾脏疾病 死亡高血压: 脂质代谢紊乱 糖代谢异常 血压调节异常无心血管疾病 高血压前期高血压 + 靶器官损害高血压 + 临床疾病Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8 高血压的进展历程抗高血压治疗的目的 After all, the purpose of treatment is to reduce the risk of stroke and CHD, not just blood pressure! This concept is important because many patients with elevated blood pressure exhibit features of the metabolic syndrome and dyslipidemia that magnify their risk of stroke and CHD, beyond that crudely attributed to blood pressure alone-Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005; 45(6): 813-27.抗高血压治疗策略的重要转变 从诊所血压到ABPM 从单纯降压到高品质降压 高SI，高T/P值 不影响代谢 能够逆转靶器官损害 最终减少心血管事件孙宁玲，第十次全国心血管年会，郑州，2008LIFE研究表明： 科素亚更可有效降低心血管事件Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.发生首次事件的患者比例 (%)0246810121416心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点氯沙坦阿替洛尔研究月份0612182430364248546066 氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901 阿替洛尔 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.00913%P=0.021科素亚是唯一有效降低脑卒中危 险的ARB氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.JIKEI Heart研究显示： 缬沙坦可降低心脑血管事件?Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1431-9.? ? ? 在相同降压的情况下? ? ?12963006121824303642481541 15401504 15021441 14471257 12621092 1075855 835689 657368 344368 343事件发生率(%)缬沙坦组 非ARB组月非ARB治疗组共149例事件 缬沙坦治疗组共92例事件来自于同期Lancet杂志 对JIKEI Heart研究结果的置疑 Jikei Heart 研究主要缺陷来自于研究者为了使研究 可以进行下去而作了多方面的妥协。PROBE是前瞻性开放标记研究设计 患者选择会存在偏差 。在头两年里，缬沙坦的剂量增加远远超前与对照药。 缬沙坦和非ARB治疗组在基线和治疗6和12个月时，舒张压 和收缩压均存在显著差异脑卒中定义中包括了暂时性缺血事件 The Jikei trial ran at tertiary care referral centres. Its results cannot therefore be easily extrapolated to general practice.Staessen JA, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1407-8.与安慰剂对照,替米沙坦不能降低 心脑血管事件(PRoFESS)15129630发生率(%)卒中复发主要心血管事件新发糖尿病替米沙坦组安慰剂组8.7%9.2%13.5%14.4%1.7%2.1%P=0.10P=0.11P=0.23Salim Yusuf, et al. N Engl J Med 2008;359.与安慰剂相比，厄贝沙坦不能改善心 衰患者的终点事件Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359.由于任何原因的死亡或因心血管疾病原因(心衰、心梗、 不稳定心绞痛、心律失常或卒中)住院2067 20611929 19211640 16181569 15391291 1246816 776厄贝沙坦组 对照组随机化月数 061218243036424854安慰剂厄贝沙坦60 1812 18081730 17151513 14661088 1051496 446累积主要结果*的发生率(%)010203040坎地沙坦对于主要心脑血管事件终点* 无特别益处(SCOPE研究)Lithella H, et al. J Hypertens. 2003; 21:875886.*心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中 161412108642006121824303642485460 2477 24602454 24232371 23332262 22391587 1542406 401坎地沙坦组 对照组首发事件的患者比例(%)随访(月)对照组坎地沙坦危险降低=10.9%，P=0.19科素亚更多循证医学证据科素亚更多更强的循证医学证据科素亚亚缬缬沙坦其他ARB降低血压压 LIFE，与对对照活性降压压 药药相当 Value，不如对对照活性 降压药压药心脏脏保护护 所有的心血管事件的 发发病率和死亡率 LIFE 左心肥厚 LIFE 新发发生的房颤颤 LIFE 急性心梗 OPTIMAAL，临临床剂剂量与 金标标准ACEI对对比无差 别别 VALIANT，4倍临临床剂剂量 与对对照药药物无差别别心衰 ELITE I/II，与金标标准 ACEI对对比，没有差别别 VAL-HEFT，4倍剂剂量， 全因死亡率与安慰剂剂 对对照无差异I-PRESERVE 两倍临临床剂剂量 与安慰剂剂 对对照没有 差异 脑脑血管保护护 预预防脑脑卒中 LIFE，比活性降压药压药 危 险显险显 著下降25 JIKEI HEART，被同期 Lancet置疑的研究SCOPE 坎地沙坦，与 安慰剂对剂对 照 科素亚的多效性最终带来了 心脑血管的益处24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29% 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.双重阻断，更强更久降压氯沙坦母体EXP3174AT1受体氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久竞争性阻断其他ARB竞 争 性 或 非 竞 争 性 阻 断AT1受体非竞争性阻断Goa KL, Wagstaff AJ. Drugs. May 1996;51(5):820-845.EXP3174，更长效的活性代谢产物单次给予氯沙坦50mg，可见EXP-3174血浆水平持续长达36小时 Furtek CI, Lo MW. J Chromatogr. 1992; 573: 295-301.0.1101000血浆浓度(ng/ml)活性母体(氯沙坦)活性代谢产物(E-3174)给药后小时 04812162024283236科素亚双重阻断保证真正24小时持续平稳 降压白天 (8:00-19:59)夜晚 (20:00-7:59)最后2小时 (6:00-7:59)最后4小时 (4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2 -5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1 -4.9治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg)氯沙坦 50mg/天(n=134) 缬沙坦 80mg/天(n=130) 厄贝沙坦 150mg/天(n=134)Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.LIFE研究亚组分析显示： 科素亚24小时持续降压Bang LE, et al. Blood Press. 2007; 16: 392-7.基线(n=57)氯沙坦为基础的治疗(n=57)08:0016:0000:0008:0008:0016:0000:0008:00收缩压均值，mmHg舒张压均值，mmHg110120130140150160170100908070一天中的时间一天中的时间科素亚可长效平稳控制中国人昼夜血压24小时日间夜间-0-5-10-15-20-16.9-11.6-17.8-11.2-18.0-9.8治疗后降压效果(mmHg)收缩压 舒张压施海明. 中华高血压杂志. 2007; 15(suppl): 41-4.科素亚 具有更高的平滑指数(SI值)8010012014016010 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 12345678910ABPM(mmHg)每天的时间，小时收缩压舒张压Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131氯沙坦 50mg缬沙坦 80mg收缩压和舒张压降低的平滑指数 氯沙坦组(0.86和0.73)略优于缬沙坦组(0.73和0.63)科素亚 具有更高的谷峰比(T/P值 )收缩压0.810.60.40.200.640.550.62血压谷峰比值Oparil S, et al. Journal of clinical hypertension. 2007; 3(5): 283-318. 舒张压0.690.480.60氯沙坦 50mg/天(n=146) 缬沙坦 80mg/天(n=142) 厄贝沙坦 150mg/天(n=145)科素亚的多效性最终带来了 心脑血管的益处24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.尿酸约占科素亚治疗心血管益处的 29%氯沙坦降低尿酸这一作用与其独特的分子结构相 关，其他ARB类药物无此作用-摘自朱嘉良.中华高血压杂志. 在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命 和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗 效应中，尿酸估计占29%(