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第七章线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseases前言线粒体电镜照片第一节 人类线粒体基因组 一、线粒体基因组线粒体内含有DNA分子,被称为人类第25号染色 体,是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞 器,其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核 外遗传。mitochondrial DNA(mtDNA )编码线粒体中部分 蛋白质和全部的tRNA、rRNA,能够独立进行复制、 转录和翻译,但mtDNA仅编码13种,绝大部分呼吸链 -氧化磷酸化系统的蛋白质亚基和其他维持线粒体结构 和功能的蛋白质都依赖于核DNA(nuclear DNA, nDNA)编码,经特定转运方式进入线粒体。 1981年 Anderson 等人完成 了人类线 粒体基因 组的全部 核苷酸序 列的测定 。 (一)线粒体基因组特点n线粒体基因组全长16569bp;n不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状,根 据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重 链和轻链;n重链(H链)富含鸟嘌呤,轻链(L链)富 含胞嘧啶。 (二)线粒体基因组构成1. mtDNA分为编码区与非编码区n编码区各基因之间排列极为紧凑,部分区 域出现重叠,无启动子和内含子,缺少终 止密码子,仅以U或UA结尾。 n非编码区(D loop),1122bp,H链复制起 始点,H链和L链的启动子,保守序列。2. 编码区为保守序列,不同种系间75%的核苷 酸具同源性,包括37个基因:n2个基因编码线粒体核糖体的rRNA(16S、2S)n22个基因编码线粒体中的tRNAn13个基因编码与线粒体氧化磷酸(OXPHOS)有关 的蛋白质。 线粒体基因编码蛋白:n 3个为构成细胞色素c氧化酶(COX)复合体(复 合体)催化活性中心的亚单位(COX、COX 和COX)线粒体基因编码蛋白n2个为ATP合酶复合体(复合体)F0部分的2个亚 基(A6和A8)n7个为NADH-CoQ还原酶复合体(复合体)的亚 基(ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和 ND6)n1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶 复合体(复合体)中细胞色素b的亚基 nmtDNA仅编码13种,绝大部分蛋白质亚基和其他 维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA (nuclear DNA,nDNA)编码,在细胞质中合成 后,经特定转运方式进入线粒体;nmtDNA基因的表达受nDNA的制约,线粒体氧化 磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA 的协调,二者共同作用参与机体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器,受线粒体基因 组和核基因组两套遗传系统共同控制 。3. 线粒体基因组遗传半自主性mtDNA与nDNA的协同作用 二、线粒体基因转录特点 mtDNA的转录特点:n两条链均有编码功能n两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率 转录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向 转录mtDNA的基因之间无终止子ntRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间nmtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同n线粒体中的tRNA兼用性较强 丙氨酸(Ala)的tRNA反密码码子摆动摆动密码码子反密码码子核tRNA线线粒体tRNAGCU、GCC GCA、GCGGGC UGCUGC核DNA与mtDNA密码子差异密码子 核DNA mtDNAUGA 终止 色氨酸AGA, AGG 精氨酸 终止AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 苏氨酸三、线粒体基因组复制特点mtDNA可进行半保留复制,其H链复制的起始 点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个 mtDNA。复制起始于L链的转录启动子,首先以 L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物, 在DNA聚合酶作用下,复制一条互补的H链,取 代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持 单链状态,这段发生置换的区域称为置换环或D 环,故此种DNA复制方式称D-环复制。 D-环复制第二节 线粒体基因的突变n点突变n大片段重组nmtDNA数量减少nmtDNA突变的修复一、mtDNA点突变n2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因n1/3点突变发生于编码mRNA的基因二、大片段重组n缺失、重复大片段的缺失往往涉及多个基因,可导致线粒体 OXPHOS功能下降,产生的ATP减少,从而影响 组织器官的功能。 常见缺失: 848313459; 863716073; 438914812mtDNA突变率比nDNA高1020倍,其原 因有以下几点:nmtDNA中基因排列紧凑,任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域nmtDNA是裸露的分子,不与组蛋白结合nmtDNA位于线粒体内膜附近,直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基 中,极易受氧化损伤nmtDNA复制频率较高,复制时不对称n缺乏有效的DNA损伤修复能力mtDNA数量减少AD或AR遗传,由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。mtDNA突变的修复一种为切除修复:核酸内切酶先切除损伤DNA片 段,然后DNA聚合酶以未损伤链为模板,复制正 确的核苷酸序列以填补形成的空缺。线粒体内存在 上述过程所需的几种酶;另一种是转移修复,通过转移酶识别突变核苷酸( 如甲基化核苷酸),并将该突变核苷酸清除。 第三节 线粒体疾病的遗传 一、母系遗传在精卵结合时,卵母细胞拥有上百万拷贝的 mtDNA,而精子中只有很少的线粒体,受精时几乎 不进入受精卵,因此,受精卵中的线粒体DNA几乎 全都来自于卵子,来源于精子的mtDNA对表型无明 显作用,这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传,而是表现为 母系遗传(maternal inheritance),即母亲将mtDNA 传递给她的儿子和女儿,但只有女儿能将其mtDNA 传递给下一代。 线粒体疾病典型系谱线粒体的母系遗传,O:卵子,S: 精子 A、B、C子细胞,Z:受精卵 (涂黑的为突变线粒体) 二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不 同,通常有成百上千个,而每个线粒体中 有210个mtDNA分子,由于线粒体的大 量中性突变,因此,绝大多数细胞中有多 种mtDNA拷贝,其拷贝数存在器官组织的 差异性。如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一 致的,称为同质性(homoplasmy)。在克隆和测 序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以 上类型的mtDNA,这是由于mtDNA发生突变,导 致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型 mtDNA,称为异质性(heteroplasmy)。野生型 mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用,因此 ,mtDNA突变时并不立即产生严重后果。 三、异质性n线粒体异质性可分为序列异质性和长度异 质性n同一个体不同组织、同一组织不同细胞、 同一细胞甚至同一线粒体内有不同的 mtDNA拷贝;n同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。 线粒体异质性表现mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的 功能,引起ATP合成障碍,导致疾病发生 ,但实际上基因型和表现型的关系并非如 此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线 粒体的异质性水平以及组织器官维持正常 功能所需的最低能量影响,可产生不同的 外显率和表现度。 阈值能够引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的最少数量。四、阈值效应五、不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时,突变型和野生型mtDNA发 生分离,随机地分配到子细胞中,使子细 胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。 在连续的分裂过程中,异质性细胞中突 变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发 生漂变,向同质性的方向发展。 第四节 线粒体疾病n前言n疾病过程中的线粒体变化n线粒体疾病的分类nmtDNA突变引起的疾病一、前言线粒体是一个对环境变化十分敏感的细 胞器,在许多疾病状态下,线粒体的结构 和功能都会发生相应的改变,并成为疾病 病理变化的一部分。另一方面,线粒体的 异常也可能成为疾病发生的原因,这种以 线粒体结构或功能异常为主要病因的一大 类疾病称为线粒体病。二、疾病过程中的线粒体变化n中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。n原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下 降而最终成为液泡状线粒体;n缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝 集、肿胀等;n坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融 合成一个大的线粒体的现象,称为线粒体球;n氰化物、CO等可阻断呼吸链上的电子传 递,造成生物氧化中断、细胞死亡。(一)生化分类(1)底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶(CPT) 缺陷肉碱缺陷(肉碱转运体缺陷 ) (2)底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC )缺陷-氧化缺陷 (3)Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷-酮戊二酸脱氢酶缺陷三、线粒体疾病分类(4)电子传导缺陷复合体复合体复合体复合体复合体、和联合 缺陷 (5)氧化磷酸化偶联缺陷Lufts病复合体缺陷缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析 nDNA缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合 征组织特异单酶 病变 非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变 mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质 性特异单酶病变 广泛性酶病变 缺失散发PEO,KSS, Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA 联合缺陷 多发性mtDNA缺失AD/ARPEO广泛性酶病变 mtDNA缺失AR肌病、肝病组织特异多酶 病变(二)遗传分类 四、mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病,因中枢神 经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强,故 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为 特征。不同的mtDNA突变可导致相同疾病,而同 一突变也可引起不同表型,并且通常与突 变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。 mtDNA点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型nt-3243 tRNALeu(UUR) MELASPEONIDDM/耳聋nt-3256 tRNALeu(UUR) PEOnt-3271 tRNALeu(UUR) MELASnt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病nt-4269 tRNAIle 心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO)nt-8344 tRNALys MERRF
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