乳腺癌术后的辅助化疗浙江大学医学院附属二院 黄建瑾 杨思福乳腺癌是临床上最常见的女性恶性肿瘤之一，是美国妇女发病率最高的恶性肿瘤，死亡率仅次于肺癌，位居癌症死因的第二位。随着我国社会经济的发展，及与之伴随的饮食、生活习惯的改变，我国女性乳腺癌的发病率亦逐年提高，在北京、上海等发达城市，乳腺癌已成为年轻女性的第一位死亡原因。虽然乳腺癌的发病率呈不断上升的趋势，但随着诊断工具进步，乳腺癌得以早期发现，且对于乳腺癌研究的不断深入，乳腺癌的治疗变得更加有效，因此乳腺癌的死亡率正呈现出下降的趋势。近半世纪的临床实践表明，乳腺癌是一种全身性疾病而不仅是局部病变，即在乳腺癌发生的早期，即不断有肿瘤细胞从原发瘤体脱落，经由组织间隙、血管或淋巴管转运，到达机体其他部位，形成乳腺癌复发或转移的生物学基础；另一方面，医疗操作，包括手术本身都可能因瘤体挤压、翻动和血管阻断等因素促进肿瘤细胞的脱落、游走，加大复发转移的风险 1。有研究表明如果仅通过局部治疗，而不采用全身辅助化疗，由于潜在的微小转移，10%30%的淋巴结阴性乳腺癌患者及 35%90%淋巴结阳性乳腺癌患者最终将复发2。因此早期乳腺癌的局部治疗加全身综合治疗已经成为治疗的共识。通过对 1975 年至2000 年之间对乳腺癌患者的随访分析，采用术后辅助化疗可以降低 8%-28%的年死亡率 3。1、乳腺癌术后辅助化疗方案演变1.1 单药方案与多药联合几项随机的三期临床研究表明，单药化疗与多药联合化疗相比，化疗反应性及无病生存期均得到延长，但总的生存获益很少。一个包含了 15 个随机实验的系统性回顾性分析认为联合化疗优于单药化疗 4，而另一项对 37 个随机临床试验的 meta 分析认为多药联合化疗可提高肿瘤对药物的反应率，延长肿瘤进展时间，并可以提高 12%的总生存率(OS)5。1.2 经典 CMF 方案20 世纪 60 年代，乳腺癌的术后辅助化疗得到当时的医学家们越来越多的重视，从单药方案到多药联合方案，进行了诸多尝试，发现在有高位复发风险的亚组人群可以从辅助化疗中获益。意大利医师 Bonadonna 等开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是：环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶(CMF)，2005 年的英国医学杂志(BMJ)发表了其随访 28.5 年的结果，表明 CMF 辅助化疗可以显著降低复发风险(风险比 0.71, 95% CI 0.56 to 0.91, P = 0.005)，并能降低死亡率(风险比 0.79, 95% CI 0.63 to 0.98, P = 0.04)，而且长期随访证明 12 周期的 CMF 方案并不优于 6 周期 6。随着含蒽环类的化疗方案的广泛应用，CMF方案使用逐渐减少，但对低危复发风险者，老年患者及心脏功能不好不能耐受蒽环类药物的病人，CMF 仍是较好的方案。1.3 含蒽环类药物的化疗方案20 世纪 70 年代到 80 年代早期，对包含蒽环类药物的化疗方案进行的回顾性的研究发现，与 CMF 方案相比，包含蒽环霉素的化疗方案，如 FAC、FEC、AC 方案可进一步降低复发率 11.2%(2P0.001)及死亡率 16%(2P0.00001)7。为了明确含蒽环类化疗方案与 CMF 方案区别，NSABP 研究组分别进行了 B-15,B-23 实验，发现四周期的 AC 方案与六周期的经典CMF 方案相比，DFS 及 OS 均相似 8,9。其它的一些临床实验及 meta 分析也表明，六周期的含蒽环类药物的化疗方案(FAC、FEC、CEF)优于六周期的 CMF 方案。一项法国的 FASG-01 实验 10 表明，对于可手术的乳腺癌患者，FEC 方案六周期疗效优于三周期。基于以上诸多临床实验结果，20 世纪 90 年代，六周期的包含蒽环类药物的三药联合方案，成为淋巴结阳性、可手术乳腺癌患者的最佳治疗方案。但蒽环类药具有心脏毒性，可抑制心肌细胞代谢，导致心肌炎、心内膜炎及心律失常，严重者可导致充血性心力衰竭，故临床应用 ADM 总剂量不可超过 550mg/m2，EADM 总剂量不可超过 1000mg/m2 11。因曲妥珠单抗(赫赛汀)、环磷酰胺等药物同样具有心脏毒性，因此其与包含蒽环类药物的辅助化疗方案同时使用时，可增加充血性心力衰竭风险。蒽环类药物相关心脏毒性和充血性心衰症状将随着时间的推移越来越明显 12。因此在使用含蒽环类化疗方案前，应该评估患者的心脏功能，或者使用脂质体阿霉素，以减少相关心脏毒性。由于蒽环类药物具有的心脏毒性，因此哪种类型的肿瘤将从包含蒽环类的化疗方案中获益，减少不必要的含蒽环类药物方案的化疗，是目前研究的一个热点。多项回顾性分析认为含蒽环类药物的化疗方案与 CMF 方案相比，只在存在 HER-2 突变的亚组人群中，能够提高 DFS 和 OS 13。更多关于蒽环类药物的敏感预测因子研究还在进行中。1.4 含紫杉醇化疗方案紫杉醇与蒽环类药物无交叉耐药，因此在 20 世纪 90 年代，含紫杉醇的化疗方案逐渐在晚期乳腺癌的治疗中得到应用，与此同时，含紫杉醇化疗方案在乳腺癌术后辅助化疗中的作用也得到研究。由 CALGB(Cancer and Leukemia Group B)主持的 9344-INT 08 实验是第一个关于紫杉醇在乳腺癌中作用的研究 14，该研究的目标人群是绝经前和绝经后的淋巴结阳性的乳腺癌患者，在使用 4 个周期的 AC 方案治疗(其中阿霉素分为 3 个不同的剂量组60、75、90mg/m2,环磷酰胺为 600mg/m2)后，加用或不加用紫杉醇(175mg/m2 每三周一次)，经过长达 69 个月的随访，得到以下结论：增加阿霉素剂量不能减少肿瘤的复发率和死亡率，而加用紫杉醇可以降低 17%的复发率(P=0.0023)，死亡风险可以降低 18%(P=0.0064)。此后，类似的研究，如美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)的 NSABPB-28 15 试验结果也显示：与单用 AC 方案相比，AC 加紫杉醇可使复发风险降低 17% (P=0.006)。国际乳腺癌研究组(Breast Cancer International Research Group，BCIRG)的 BCIRG001 16 是第一个有关多西他赛与蒽环类药物联合应用的临床试验，淋巴结阳性的乳腺癌患者被随机分为 2 组，分别采用 6 周期的TAC 和 FAC 方案化疗，其结果显示，含多西他赛的 TAC 组与 FAC 组相比，复发风险及死亡率分别降低 28%和 30%。以上临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。截至目前包括 SABCS、ASCO、 BCS 以及 St. Gallen 乳腺癌会议等重要学术会议所达成的共识认为：包含蒽环类和包含紫杉类药物的两大类联合方案中，尚无任何一种联合化疗方案被认为优于另外一种，更无一种联合化疗方案被推荐为首选方案，常用的几种方案如AC、CEF、FEC100、TACTEC 等都显示出良好的疗效。2、乳腺癌基因分型及化疗乳腺癌是一种基因异质性疾病，不同类型乳腺癌间具有不同的细胞构成和分子改变，因此具有不同的临床特点，对药物治疗的反应也有较大差异。通过 DNA 微阵列技术，根据乳腺癌基因表达谱的不同，将乳腺癌分为以下 5 个亚型：Luminal A(ER 阳性或 PR 阳性、HER-2 阴性)；Luminal B(ER 阳性或 PR 阳性、HER-2 阳性)；HER-2 阳性(ER 阴性、PR 阴性、HER-2 阳性)；基底样亚型(ER 阴性、PR 阴性、HER-2 阴性)；类似正常组织(Normal-like)乳腺癌 17。这一分子分型为肿瘤预后分析以及个体化治疗提供了依据，是目前乳腺癌临床研究的方向与重点。2.1 激素依赖性乳腺癌激素依赖性乳腺包括 Luminal A 型(ER+和或 PR+、HER-2-)、Luminal B 型(ER+和或PR+、HER-2+)、Normal-like 型，该型乳腺癌约占全部乳腺癌的 60%左右，Luminal B 型乳腺癌由于 HER-2+，其对内分泌治疗反应性下降，且肿瘤的恶性程度高于 Luminal A 型，因此预后较 Luminal A 型差。NCCN 指南要求所有原发性浸润性乳腺癌均需检测 ER、PR 状态，对于大部分 ER 和 PR阳性患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用辅助化疗，都应该考虑给予内分泌治疗 18。淋巴结阴性、肿瘤直径0.5cm，或直径 0.61cm 且具有较好预后因素的患者，由于从内分泌治疗中获益较小，可不给于内分泌治疗。他莫昔芬是绝经前和绝经后激素受体阳性乳腺癌的经典治疗药物，对 ER 阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发率降低 39%，年死亡率降低 31%19。目前认为他莫昔芬的最佳时间为 5 年，且应在化疗完成后应用。以阿那曲唑，来曲唑，依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂在绝经后早期乳腺癌患者的内分泌治疗中显示出了较好的疗效。包括 MA1720,ATAC21,BIG 1-9822 等大规模随机临床实验表明，芳香化酶类药物与他莫昔芬相比，无论是初始辅助治疗、序贯治疗还是后续强化治疗，均可提高激素受体阳性乳腺癌患者的无病生存生存期，且优于他莫昔芬。但该类药物的最佳应用策略是初始辅助治疗、序贯治疗还是后续强化治疗仍需进一步研究。HER-2 阳性乳腺癌人类表皮生长因子受体(EGFR)是一种络氨酸激酶受体，多表达于上皮系统肿瘤中，该受体家族包含 4 种同源受体：ErbB1 (HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), ErbB4(HER4)，在乳腺癌细胞增殖分化中起到重要作用 23。HER-2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 20-30%，与乳腺癌对各种治疗抵抗和不良预后相关 24。HER-2 基因位于染色体 17Q21位点，为一种原癌基因，HER-2 阳性乳腺癌存在该基因的扩增或过度表达，导致肿瘤细胞分裂增强及蛋白水解酶分泌增多，从而促进肿瘤细胞侵袭和转移。多项研究证明，HER-2 阳性乳腺癌对 CMF 方案耐受，不论有无淋巴结转移，该方案对此类型乳腺癌的无瘤生存率(DFS)均无影响。HER-2 基因扩增，常提示该型乳腺癌对以蒽环类为基础的化疗方案敏感，且呈量效关系，有研究发现 25 HER-2 阳性肿瘤细胞对高剂量的6 周期环磷酰胺、阿霉素和 5-Fu(CAF)方案化疗更为敏感，而且高剂量化疗可克服 HER-2 表达所引起的耐药，从而极大地提高化疗反应率。紫杉类药物在 HER-2 阳性乳腺癌中的作用也得到了证实。BCIRG 006 26 研究将 HER-2阳性术后乳腺癌患者随机分为三组，分别接受以下三种方案化疗：AC 序贯多西他赛、AC 序贯多西他赛并加用赫赛汀、 THC(多西他赛+卡铂+赫赛汀)，结果显示 AC 序贯多西他赛并加用赫赛汀方案并不优于 THC 方案，由于蒽环类药物的心脏毒性，随着时间的推移，采用THC 方案化疗的患者将更具有生存优势。1998 年美国 FDA 批准将赫赛汀(西妥昔单抗)用于治疗 HER-2 基因高表达的转移性乳腺癌患者。赫赛汀是一重组人源化单克隆抗体，对 HER-2 蛋白细胞外区域有高度亲和力，与之结合后可阻断肿瘤细胞的扩增 27。NSABP B-31 实验和 NCCTG N9831 实验共纳入 HER-2 阳性，淋巴结阳性的乳腺癌患者 3968 例，分别采用 AC 方案序贯紫杉醇和 AC 方案序贯紫杉醇的同时加用 52 周的赫赛汀治疗，中位随访四年，加用赫赛汀组的复发风险降低 52%(HR 0.48,95%CI 0.41-0.57，P0.0001)，死亡风险下降 35%(HR 0.65，95%CI 0.51-0.84，P=0.0007) 28，但赫赛汀治疗组的心脏毒性有所增加。HERA 实验得出了相似的结论，并认为 1 年的赫赛汀治疗可带来