儿科学儿科学先天性甲状腺功能减低症Congenital Hypothyroidism23一、概 述n先天性甲状腺功能减低症 (congenital hypothyroidism, CH) 是儿科最常见的内分泌 疾病之一n CH通常是由于甲状腺激素合成不足所造成n 发病率为1500070004我国各地先天性甲低的发病率 5下丘脑垂体甲状腺轴 6甲状腺的解剖、生理与病理生理 n甲状腺的位置n甲状腺的胚胎发育n甲状腺素的合成、释放与调节 n甲状腺素的生理作用 7甲状腺的位置n位于颈部气管的前下方，分左 右两叶及峡部，多数人在峡部 偏左尚残存锥状叶n成人甲状腺的体积为1030mln是人体最大的内分泌腺之一8甲状腺肿大的分度分度望诊触诊正 常甲状腺不大甲状腺不大 轻度肿 大头部在正常位置时， 颈部看不到触诊可摸到甲状腺中度肿 大颈部可看到肿大的甲 状腺触诊可摸到肿大的轮廓， 但甲状腺没有超过胸锁乳 突肌的后缘重度肿 大甲状腺肿大甲状腺肿大，甲状腺超出 了胸锁乳突肌的后缘9甲状腺的胚胎发育n第 3 周：甲状腺起源于咽底部，呈憩室状n第 7 周：甲状腺移至正常位置，异位甲状腺形成n第10周：胎儿甲状腺开始摄取碘及碘化酪氨酸n第12周：能偶联成T3、T4，并能释放至血循环n妊娠中期：胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴开始发挥 作用 10n妊娠过程中TSH不能通过胎盘，甲状腺激素很少通 过胎盘，故胎儿血清中的TSH浓度反映了胎儿的 TSH分泌和代谢n抗甲状腺药物、放射性碘可自由透过胎盘影响胎儿 的甲状腺功能n虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲亢母亲可将人类 甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿，而产生新生儿突 眼性甲亢 甲状腺的胚胎发育11甲状腺素的合成、释放与调节甲状腺素的合成n碘在甲状腺内浓集n碘化物的氧化n酪氨酸的碘化n碘化酪氨酸缩合12甲状腺激素合成与释放13甲状腺滤泡上皮细胞胶质滤泡旁细胞毛细血管甲状腺滤泡的结构14甲状腺素的合成、释放与调节甲状腺素的释放n甲状腺球蛋白被腺泡上皮细胞吞饮入细胞内n在酶的作用下，水解游离出T3、T4nT3、T4再由上皮细胞释放而进入血液，经血液循环运往全身各个组织器官而发生作用15甲状腺素的合成、释放与调节下丘脑 TRH垂体 TSH甲状腺 T3、T4甲状腺素的调节16甲状腺素的生理作用n产热 加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热 量通常以基础代谢率表示, 即BMRn促进细胞组织的生长发育和成熟促进钙磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的 生长17甲状腺素的生理作用n对蛋白质代谢的影响 促进蛋白质合成，增加酶的活力n对糖代谢的影响促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用n对脂肪代谢的影响促进脂肪分解和利用18甲状腺素的生理作用对中枢神经系统影响n胚胎期或生后早期甲状腺素不足会导致脑发育、分化、成熟的严重障碍n出现神经细胞分化成熟延迟、神经突触变短、髓鞘形成障碍、大脑皮层神经原的体积减少等改变n临床出现智力低下、反应迟钝等症状 19甲状腺素的生理作用n对维生素代谢的作用 n对肌肉的影响甲状腺素过多可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤n对血液循环系统影响甲状腺素能增强-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性， 故甲亢病人出现心跳加速、心输出量增加等n对消化系统影响甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但质正常。甲低时，常有纳差，便秘等20甲状腺功能减低症的分类n原发性甲低：甲状腺本身疾病所致 n继发性甲低：病变位于垂体或下丘脑,又称中枢 性甲低n散发性：先天性甲状腺发育不良或甲状腺激素 合成途径中酶缺陷所造成n地方性：水、土和食物中碘缺乏所致21二、甲状腺功能减低症的病因n TRH缺乏 n TSH缺乏 n 甲状腺素缺乏 n 终末器官无反应22甲状腺素缺乏n甲状腺不发育、发育不全或异位最常见（90%） n甲状腺素合成障碍：第2常见n碘缺乏n甲状腺损害n母亲服用药物 23甲状腺素缺乏甲状腺不发育、发育不全或异位 造成甲状腺发育异常的病理因素多为：n孕妇、乳母接受放射碘治疗n母亲患自身免疫性疾病n胎内受有毒物质的影响造成发育缺陷n胎儿早期TSH分泌减少，致使甲状腺发育不 良等24舌根部异位甲状腺胸骨后甲状腺正 位左侧位25甲状腺素缺乏n甲状腺素合成障碍：酶缺陷或甲状腺球蛋白合成障碍n 碘缺乏：地方性甲状腺功能低下n 甲状腺损害：患有自身免疫性疾病（如桥本甲状腺炎）n母亲服用药物：碘剂、丙基硫氧嘧啶、他巴唑等26终末器官无反应n甲状腺反应低下甲状腺细胞质膜上的GS蛋白缺陷n靶器官反应性低下末梢组织-甲状腺受体缺陷27甲状腺疾病的分类及遗传学特征疾病致病基因染色体定位临床及生化特点1.下丘脑垂体 甲状腺轴缺陷下丘脑垂体发 育不良LHX3 HESX1 PROP1 POU1F19q34.2-q34.3 3p21.2-p21.1 5q35.3 3p11血清TSH或轻度，多种垂体激素 缺乏，视-中隔发育不良，垂体后 叶异位，MRI或X线示垂体发育不 良TRH受体缺陷 (单一TRH缺乏或 TRH无反应)TRHR8q23血清TSH正常，PRL对TRH刺激 无反应家族性遗传性 TSH缺乏TSH1p22TSH或正常但缺乏活性，TSH降 低，TSHTSH受体缺陷TSHR14q31对正常或高水平具有生物活性的 TSH无反应或抵抗28甲状腺疾病的分类及遗传学特征甲状腺发育异常T1TF1 FOXE1 PAX814q13 9q22 2q12-q14血清TSH，血清Tg正常或，家族性或散发性甲状腺激素合成缺陷碘转运缺陷NIS9p12- p13.2先天性甲状腺肿、甲低，父母通常为近亲。 血T4降低，TSH碘化过程中酶缺陷TPO DUOX1 /DUOX22p24-p25 15q15.3甲状腺肿大，甲状腺功能低下或正常临界范 围（T3，T4-或），不同程度的智力落后Pendred综合征PDS7q31多为PDS基因失活突变导致Pendrin缺陷，明 显的或亚临床甲低、甲状腺肿、神经性耳聋甲状腺球蛋白基因异常TG8q24血清或甲状腺提取物中TG缺乏，放射碘摄取 率碘再循环缺陷未知甲状腺肿大、功能低下，肾脏以MIT、DIT形 式分泌的碘过多29甲状腺疾病的分类及遗传学特征甲状腺激素转运异常甲状腺素结合球蛋白缺乏TBGXq22.2TBG完全缺乏或部分缺乏甲状腺结合球蛋白过多未知未知分子缺陷，TBG较正常升高24倍转甲状腺素蛋白缺陷 (transthyretin)TTR18q11.2- q12.1T3、T4的亲和力升高或降低，血清FT4 正常人血清白蛋白缺陷HSA4q11-q13家族性白蛋白异常高甲状腺素血症，T3 、T4亲和力不同程度提高，血清FT4正常靶组织对甲状腺素的反 应性降低THRB3p24.1甲状腺素抵抗，甲状腺肿，不同程度的 甲低或甲亢，血清FT3、FT4、TSH30三、临床表现典型临床表现n智力落后n生长发育迟缓n基础代谢率低下 31n甲状腺缺如、酶缺陷：新生儿期、婴儿早期出现症状n甲状腺发育不良：生后36个月出现症状n甲状腺异位：生后数年后出现症状起病时间32新生儿期的表现非特异性生理功能低下表现n三超:过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟n三少:少吃、少哭、少动n五低:体温低、哭声低、血压低、反应低、 肌张力低33典型症状n特殊面容和体态 头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部粘液水肿，眼睑浮肿，眼距宽 ，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量1.5腹部膨隆，常有脐疝34353637先天性甲低男孩，13岁38典型症状神经系统症状 n智力发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝n运动发育障碍，动作发育如翻身、坐、立、走等均较延迟39典型症状生理功能低下的表现 n精神差，较安静，活动少，对周围事物反应少n嗜睡，纳差，声音低哑n体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低n肠蠕动慢，腹胀，便秘40TSH和TRH分泌不足n患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因 此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺 乏的症状低血糖（ACTH缺乏）小阴茎（Gn缺乏）尿崩症（AVP缺乏）41四、实验室检查n新生儿筛查 n血清T4、T3 、 TSH测定 nTRH刺激试验 nX线检查 n核素检查 42新生儿筛查n生后23d, 新生儿干血滴纸片, 检测TSH浓度n20mU/L时，再检测血清T4、TSH以确诊 43血清T4、T3、TSH测定n任何新生儿筛查结果可疑n临床有可疑症状如T4降低、TSH明显升高即可确诊血清T3浓度可降低或正常44血清T4、T3、TSH测定n甲状腺功能正常低T3综合征在某些急慢性疾病中，甲状腺未受累， 无甲低的表现，但血清T3、T4降低或正常 、TSH正常或高限随着原发病的好转，异常的化验结果恢 复正常45TRH刺激试验n若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，应进 一步做TRH刺激试验。静注 TRH 7g/kg结果判定：正常者在注射2030min内出现TSH峰值，90min后回 至 基础值 若未出现高峰，应考虑垂体病变若TSH峰值甚高或持续时间延长，则提示下丘脑病变随着超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用 ，一般毋需再进行TRH刺激试验46五、鉴别诊断n先天性巨结肠 n21-三体综合征 n佝偻病 n骨骼发育障碍的疾病 47先天性巨结肠n面容、精神反应及哭 声等均正常n钡灌肠可见结肠痉挛 段与扩张段4821-三体综合征n特殊面容眼距宽、外眼角上斜无粘液性水肿皮肤及毛发正常常伴有其它先天畸形n核型分析可鉴别49佝偻病n智力正常，皮肤正常，有佝偻病的 体征n血生化和X线片可鉴别5051骨骼发育障碍的疾病n骨骼X线片n尿中代谢物52骨骼发育障碍的疾病53六、治 疗n治疗原则早期确诊，早期治疗，终生服用甲状腺制剂 若中断治疗34周，TSH水平即可显著升高（尤 3岁左右）饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质n治疗药物 L-甲状腺素：50、100g/片 干甲状腺片：40mg/片 54治疗药物nL-甲状腺素：50、100g/片含T4，半衰期为一周，每日仅有T4浓度的小量变动，血 清浓度较稳定，每日服一次即可在体内转变成三碘甲腺原氨酸（T3）而活性增强n干甲状腺片：40mg/片从动物甲状腺提取，含T3、T4，其成分和比例随着动物 的种类及其食物中的含碘量、季节和其它条件而不同。故 不同生产地及不同批号其甲状腺素含量可有30倍之差。n干甲状腺片60mg相当于L-甲状腺素100g55治疗前 治疗后56用药后观察指标 n甲状腺功能TSH浓度正常，血T4正常偏高值，以 备部分T4转变成T3n临床表现每日一次正常大便，食欲好转，腹胀 消失，心率维持在儿童110次/min、 婴儿 140次/min，智力进步57药量临床观察n药量过小影响智力及体格发育，达不到治疗目的n药量过大造成人为甲亢，消耗过多，造成负氮平 衡也会影响发育出现烦躁、多汗、消瘦、 腹痛、腹泻、发热等58治疗过程中应注意随访n治疗开始时，每2周随访1次n血清TSH和T4正常后，每3个月1次n服药12年后，每6个月1次59七、预 后n预后与开始治疗的时间密切相关，一经诊断立 即治疗n如果出生后13个月内开始治疗，预后较佳，约 80%的患儿会有正常的发育和智力，建议尽早开始治疗n如果未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，则其效果明显降低。虽然给予甲状腺素可以改善 生长状况，但是正常的智力仍会受到严重损害60小 结nCH是儿童较为较为 常见见的内分泌疾病n甲状腺发发育不全或不发发育是导导致CH的主要原因nCH在生命早期即严严重损损害小儿神经经系统统功能， 早期诊诊断、早期治疗疗至为为重要n新生儿筛查筛查 是早期确诊诊CH，避免神经经精神发发育 缺陷的重要防治措施nCH确