第二十七章 肿瘤免疫与免疫学检验思考题 小结第一节 肿瘤抗原一、根据肿瘤抗原的特异性分类二、根据肿瘤抗原产生机制分类第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制一、抗肿瘤的细胞免疫机制二、抗肿瘤的体液免疫机制第三节 肿瘤免疫学检验一、肿瘤标志物二、肿瘤患者免疫功能状态的检测及临床意义肿瘤免疫学( tumor immunology)是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治的科学。第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen）是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。机体产生肿瘤抗原的可能机制为： 基因突变； 细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活； 抗原合成过程的某些环节发生异常，如糖基化异常； 胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达； 某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达； 外源性基因（如病毒基因）的表达。1肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA） 是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。2肿瘤相关性抗原 ( tumor associated antigen, TAA) 是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。一、根据肿瘤抗原的特异性分类1理化因素诱发的肿瘤抗原2病毒诱生的肿瘤抗原3自发性肿瘤抗原4正常细胞成分的异常表达 分化抗原： 过度表达的抗原： 胚胎抗原： 细胞突变产生的独特型抗原：二、根据肿瘤抗原产生机制分类病毒诱生的肿瘤抗原第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错，体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充，从而共同执行免疫监视功能。 T细胞 1. CD4+T细胞 2. CD8+T细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用) 3. + T细胞 NK细胞 巨噬细胞一、抗肿瘤的细胞免疫机制1补体的溶细胞效应 2抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应 3抗体的免疫调理作用 4抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5抗体干扰肿瘤细胞粘附作用 6其他机制 二、抗肿瘤的体液免疫机制第二节 肿瘤免疫学检验肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。 近年来随着现代科技的不断发展，免疫学，分子生物学，细胞生物学，生物化学的深入研究，发现了许多特异性较强，有一定临床价值的肿瘤标志物100多种，受到国内外学者的高度重视。 一、肿瘤标志物肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在肿瘤 的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或 者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存 在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同 工酶）、多胺及癌基因产物等。患者血液或体液中 肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断 、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的 价值。（一）肿瘤标志物的慨述1. 肿瘤标志物的定义特异性好与肿瘤类型 (大 小/分期) 有关灵敏度高，能肿 瘤能早期发现。具有器官特异性监测肿瘤治 疗效果监测肿瘤的 复发理想的肿瘤标志物预测肿瘤的 预后体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为： 胚胎抗原类：如AFP，CEA等， 糖链抗原类：如CA125，CA15-3，CA19-9等。 激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜 细胞癌时hCG明显升高。 酶和同工酶类：GT，PAP等。 蛋白质类：2微球蛋白，铁蛋白，本周蛋白等 癌基因产物类如ras基因蛋白，myc基因蛋白，p53抑癌基因蛋白等。2. 肿瘤标志物的分类 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度 肿瘤组织的血液供应好坏 肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度3. 影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素4. 肿瘤标志物的临床应用 高危人群的筛查 肿瘤的辅助诊断 肿瘤治疗效果的评价 肿瘤复发的监测和预后判断1. 胚胎抗原类肿瘤标志物（二）常见肿瘤标志物 甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1球蛋白)，分子量70kD，胎儿出生后不久即逐渐消失。参考值：血清AFP 300g/L，但有部分患者AFP始终不升高； 病毒性肝炎与肝硬化患者，血清中AFP可有不同程度的增高，但一般在300g/L以下； 生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等升高； 妊娠三个月后，血清AFP含量开始升高，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。 癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA） 结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病情监测，疗效评价等方面有重要价值。 肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高； 吸烟者中约有33%的人CEA5g/L。1965年CEA发现于成人结肠癌组织中，分子量约为200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。参考值：血清CEA 25PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。在血清中PSA 以两种生化形式存在： 一部分(5%40%)是以低分子量(33kD)的游离PSA（f-PSA）形式存在； 大部分(60%90%)是以PSA和1抗糜蛋白酶、 2-巨球蛋白等结合的形式存在，称复合PSA(c-PSA)。 总PSA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。【注意事项】在采集病人的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩， 导尿等，将会导致血清PSA升高，应注意避免。血清PSA升高 前列腺癌患者升高，但大约25%患者，其PSA水平正常；而大约有50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。为增加PSA对前列腺癌检测的敏感性和特异性，可使用PSA年龄特异性参考范围，PSA密度、PSA速率、f-PSA/t-PSA比值等； 前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可 见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0g/L10.0g/L的灰区时，须进行f-PSA和 f-PSA/t-PSA比值的测定。NSE是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据，三个亚基的不同，可分为、和五种二聚体同功酶。亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶，NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。 参考值：血清NSE15g/L 神经元特异性烯醇化酶（NSE）【注意事项】NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血 会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。血清NSE升高见于 小细胞肺癌（SCLC）。可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。 神经母细胞瘤，患者NSE水平异常增高， 而Wilms瘤 则升高不明显，因此测定NSE的水平可用于上述疾病的诊断和鉴别诊断。 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤， 甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清NSE也可增高。 AFU是一种溶酶体酸性水解酶，以往主要用于遗传性AFU缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断。Deugnier等（1984）首先发现原发性肝癌患者血清中AFU活性升高。 参考值 ：血清 420 mol/L -L-岩藻糖苷酶测定（AFU）原发性肝癌，患者血清中AFU活性明显升高，AFP阴性的肝癌患者中AFU也可见升高，因此，两者联合检测有较好的互补作用。 其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。 慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，随病情好转AFU下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。 妊娠期间，AFU升高，分娩后迅速下降。4. 激素类肿瘤标志物 hCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。 在异常情况下，恶性肿瘤也可产生hCG。 参考值上限为: 5 IU/L 人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤hCG升高，如绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等 其他肿瘤如乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等也可见升高。 良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等hCG也可见增高。 CT是由甲状腺滤泡旁细胞即C细胞分泌的多肽激素，主要生理作用是降低血钙。 参考值100 ng/L 降钙素（calcitonin, CT） 甲状腺髓样癌血清降钙素升高，其他肿瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也见增高。 肾功能衰竭患者降钙素常升高。【注意事项】由于降钙素在血液中的半寿期短约为10min，样本收集后应及时处理，冷冻保存。5. 蛋白质类肿瘤标志物 2M是一种低分子蛋白，人体除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外，所有的有核细胞都有2M。因为2M分子量小，易于由肾小球滤过，但几乎全部由近曲小管重吸收，因此正常人血和尿中 2M含量很低。 参考值：血清 2.4mg/L；尿 320g/L 2-微球蛋白( 2M )2M升高见于: 恶性肿瘤，慢性淋巴细胞白血病等。 肾脏疾病：急慢性肾盂肾炎，肾小管药物性损害等 肾移植排斥反应时。 免疫性疾病：系统性红斑性狼疮，艾滋病等。【注意事项】尿标本采集后，为避免2M分解，应加适当的 NaOH缓冲液调PH至7.0左右，然后置4保存，2天内测定。 铁蛋白是判断体内是否缺铁的敏感指标。 Fer升高还与肿瘤有关，癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。 血清参考值：男性 15200 g/L 女性 12150 g/L 铁蛋白（ ferritin , Fer) 各种恶性肿瘤和白血病可见血清铁蛋白升高。 各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等，见铁蛋白 升高。 铁蛋白 12 g/L 时即可诊断为缺铁。是诊断隐性缺铁性贫 血的可靠指标。肿瘤标志物 参考值 相关肿瘤CA 50 24 kU/L 胰腺癌、结肠癌、胃癌等 CA 72-4 6 kU /L 胃癌、粘液性卵巢癌等 CA 242 20 kU /L 胰腺癌、结肠癌、胃癌等 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 2.0g /L 前列腺癌 鳞状上皮细胞癌抗原（SCC） 1.5g /L 宫颈癌、肺和头颈部鳞癌等 组织多肽抗原（TPA） 80U/L 膀胱癌、前列腺癌、消化道 恶性肿瘤 细胞角蛋白19片段 3.3g /L 非小细胞肺癌（NSCLC） （CYFRA21-1） 唾液酸 1.8 mmol/L 肺癌、胃癌、黑色素瘤等6. 其它常用肿瘤标